孤立性ACTH缺乏癥發病機制概述

孫嬋 鄭麗麗

(鄭州大學第一附屬醫院 內分泌科 河南 鄭州 450001)

孤立性ACTH 缺乏癥(isolated ACTH deficiency，IAD)是一種罕見疾病，由日本的Steinberg 于1954年首次報道發現，確切發病率不詳。自1969年至1994年7月，日本報道了約300例，根據日本最近的流行病學調查結果顯示，IAD 每年的發病率是0.09/10 萬人，每年的患病率1.91 每10 萬人［1］。我國報道較少，僅有30 多例［2］，沒有相關的流行病學調查。但IAD 可能并非罕見，只是由于誤診、漏診率較高，臨床認識不足所致。IAD 的特點是繼發性腎上腺皮質功能不全(adrenal insufficiency，AI)，低或無皮質醇產生，除了ACTH 低下，垂體其他激素分泌正常或短暫的可逆性升高，沒有其他結構性垂體缺陷［3］，并排除外源性糖皮質激素應用以及垂體瘤術后所致的ACTH 缺乏。臨床分型包括成人孤立性ACTH 缺乏癥(adult isolated ACTH deficiency，AIAD)和先天性孤立性ACTH缺乏(congenital isolated ACTH deficiency，CIAD)。前者常見于中、老年人，臨床表現無特異性，目前研究顯示其發病與自身免疫關系密切，為垂體促腎上腺皮質激素生成細胞選擇性破壞，ACTH 的產生及分泌減少從而導致慢性繼發性腎上腺皮質功能減退［4］。而后者是一種罕見的遺傳性疾病，伴有家族遺傳性且病情嚴重［5］。

1 成人IAD(AIAD)

IAD 的具體發病機制并不明確，在成人，可能與垂體ACTH細胞的特異性自身免疫過程有關。

1.1 病變部位 AIAD 屬于繼發性腎上腺皮質功能減退(AI)，區別于原發性AI，其病損部位位于下丘腦或者垂體，目前的研究結果傾向于垂體促腎上腺皮質激素細胞選擇性損傷，導致ACTH 合成和釋放缺陷，有以下證據支持:①2例AIAD 組織學研究結果顯示垂體嗜堿性粒細胞完全缺乏，后來通過免疫染色技術證明這些是ACTH 及LPHs 來源的細胞。②Mori 等［6］也報道了1例IAD 患者的尸檢結果，免疫組化顯示在垂體，ACTH樣免疫反應選擇性缺失，而對催乳素(PRL)、生長激素(GH)、黃體生成素(LH)和促甲狀腺激素(TSH)的免疫反應仍存在，而且在下丘腦室旁核也發現了CRH 免疫反應陽性細胞，證明下丘腦(CRH)細胞及垂體分泌其他激素的細胞正常。雖然大部分研究支持垂體的病變導致AIAD 發生，但是Yamamoto［7］在他的一項研究中指出，AIAD 患者對于CRH 刺激實驗以及ITT實驗(胰島素耐量實驗)，ACTH 的反應是不同的，這與內源性的CRH 缺乏是一致的，CRH 由下丘腦釋放，可直接作用于垂體促進ACTH 釋放，而ITT 實驗是以低血糖作為應激反應的刺激，刺激中樞神經系統，經神經途徑作用于下丘腦－垂體－腎上腺皮質軸，有賴于整個軸系統功能的完整性。這個研究的結果表明下丘腦病變，CRH 釋放缺陷導致ACTH 減少也有可能是AIAD 的發病原因之一，并且有研究表明，具有調節垂體各種促激素功能的下丘腦被局限成許多各自獨立的區域，而在垂體許多產生不同促激素的細胞群的空間間隔卻很小，可以想象，一個灶性的下丘腦損傷可能比一個垂體本身的灶性損傷更容易造成某一種孤立的促激素缺乏。

1.2 病變性質

1.2.1 自身免疫病因學 自身免疫病因在病變性質中仍占主流，由Richtsmeier 等首先提出，主要是針對垂體促腎上腺皮質激素細胞的特異性自身免疫過程介導了AIAD 的發生。有以下證據支持:①AIAD 可合并多種自身免疫性疾病，且在給予糖皮質激素替代治療后得以緩解，最常見的為自身免疫性甲狀腺炎，包括橋本氏甲狀腺炎［3，8］、原發性甲狀腺功能減退、Graves’病［9］，其他的還有特發性血小板減少性紫癜［10］、全血細胞減少［11］、克羅恩氏病、重癥肌無力、1 型糖尿病［12］、慢性萎縮性胃炎、惡性貧血［9］、局灶性節段性腎小球硬化［13］、白塞氏病、白癜風［14］、脊髓小腦性共濟失調3 型［15］、多腺體自身免疫缺陷［16］，波蘭系列研究了176例不明原因的繼發性AI 患者，發現其中63%合并自身免疫性疾病［17］。②AIAD 可能會出現在淋巴細胞性垂體炎(LYH)后，尤其是發生在圍產期婦女。在AIAD 及LYH 患者中都發現了抗垂體抗體的存在［18］，有報道顯示48%的AIAD 患者中抗垂體抗體陽性，包括22－KDa 及49－KDa 的抗垂體抗體［12］，同樣，在LYH 以及AIAD 患者中還發現了類似的自身抗原［18］，說明兩者可能都屬于自身免疫性垂體炎，并且AIAD 可能是LYH 的一種呈現方式［9］。

1.2.2 創傷 雖然創傷后ACTH 缺乏通常與其他的垂體激素缺陷相關聯，但是持久性［16］或短暫性［19］創傷后AIAD 也已被描述。具體機制并不明確，但似乎主要是垂體的損傷所致，國內有學者認為頭顱外傷、自身免疫與空泡蝶鞍之間存在某種關系，推測創傷所致的促腎上腺皮質激素細胞的微損傷以及暴露，觸發了機體的自身免疫過程和自身抗體產生，結局是促腎上腺皮質激素細胞的破壞萎縮以及空泡蝶鞍的形成［20］，但是缺乏進一步的論證及研究，并且這似乎無法解釋短暫可逆的創傷后AIAD，Yoshida 等［21］描述了1例繼發于創傷性腦損傷后的AIAD 患者，其孤立的ACTH 缺乏情況在創傷后9 個月自發性恢復，推測可能的損傷機制是繼發于血腫或水腫的顱內壓升高產生壓迫、血管痙攣等原因，而恢復的機制可能是損傷的門靜脈再生，或者是顱內壓迫解除，血管痙攣緩解等。除此之外，產傷或頭部損傷所造成的下丘腦病變也作為一個不常見的原因涉及該疾病的發病［12］。

1.2.3 垂體缺血 分娩后腦垂體不完全梗死已被列為AIAD的主要病因之一［12］，并且有報道稱2 型糖尿病［22］或高血壓［23］患者合并AIAD 后血糖、血壓恢復正常甚至偏低，糖尿病及高血壓皆為血管病變的高危因素，可能會影響垂體血流灌注從而引發AIAD。

1.2.4 放射治療腦腫瘤后 Miyauchi 等［24］描述了用于腦腫瘤的放射療法可能導致AIAD，考慮機制可能是該放射治療可誘導POMC 基因缺陷或是酶功能異常。

1.2.5 全垂體功能減退的某個階段 Carosi 等［25］報告說，LYH 患者的垂體高度會逐漸減低，最終表現為空泡蝶鞍，患者最初的垂體影像學可能是正常的［9］，因此猜想垂體功能減退是一個逐漸發生的過程，早期的時候可能并不會涉及所有激素缺乏，而是孤立的某種激素缺乏，而垂體功能減退的出現也并不總是遵循經典的順序(GH →FSH/LH →TSH →ACTH)［26］，因此AIAD 可能只是某種原因引起的垂體功能減退的某個階段，可發生在LYH 之后，也可繼發于垂體缺血，比如非典型性席漢氏綜合征的一部分［16］，最終可能會發展為全垂體功能減退［9］。

1.2.6 垂體微腺瘤 近年來AIAD 合并垂體微腺瘤的病例也有報道，一項對260例無功能垂體微腺瘤(NFPA)患者的研究發現三分之一的患者至少有一種垂體前葉激素缺乏，其中AIAD 的患病率相對較高［26］。Müssig 等［27］報道了1例AIAD與一個位于垂體中線的微小囊腫有關，他們考慮到，與生長激素分泌細胞，催乳素細胞，促甲狀腺激素細胞分散于整個垂體前葉不同，促腎上腺皮質激素細胞主要存在于垂體前葉的中心區域，而接近于那個區域的微小囊腫可能是由于一個未知的可導致AIAD 的遺傳因子所致或者可能僅僅是一個偶然的疾病伴隨情況。

1.2.7 基因缺陷 雖然目前報道中強調基因缺陷與CIAD 關系較大，而與AIAD 發病無關，但是有研究者認為某些Tpit 突變可能在新生兒期并不表現出來，而是延后到童年才表現出癥狀，并且越來越多的Tpit 基因失功能性突變被發現，這都提示我們可能還有更多的突變方式或候選基因是尚未被發現的，而這些可能會是介導AIAD 發生的遺傳學原因［17］。

1.2.8 其他 酒精或藥物［28］也都被描述可能為AIAD 的發病原因。

2 先天性IAD(CIAD)

CIAD 主要與遺傳起源有關，且遺傳上呈現異質性。ACTH 的前體，垂體阿黑皮素原(POMC)或其裂解酶，激素原轉化酶的缺陷，可導致POMC 衍生的肽缺陷，比如ACTH、黑色素細胞刺激素(MSH)從而導致CIAD 發生。因MSH 有調節攝食以及毛發色素的作用，因此上述缺陷的表型相對較為復雜，如POMC 基因突變已被確定與紅發、早發性嚴重肥胖和促腎上腺皮質激素功能不全有關［29］。而目前的研究結果認為Tpit 基因突變是CIAD 主要的分子學原因［29］。POMC 基因向ACTH 轉錄是由CRH(促腎上腺皮質激素釋放激素)控制，后者通過與促腎上腺皮質激素細胞的上游轉錄元件蛋白結合來刺激POMC 向ACTH 轉錄，這些轉錄因子對于POMC 基因特異性轉錄非常重要，已經確定了許多相關的轉錄因子，如NEUROD，Dtpx1，Tpit 和Ikaros 基因［17］，這些轉錄因子的突變，尤其是Tpit 基因，被認為是引起CIAD 的原因。Tpit 為胚胎發育的垂體轉錄因子，選擇性在ACTH 細胞內表達，可激活POMC 的特異性轉錄，研究表明，Tpit 缺陷的小鼠只有少數殘留的垂體POMC 表達細胞，ACTH 水平非常低，腎上腺發育不全，皮質醇水平難以檢測［29］。目前已發現12 種不同的Tpit基因失功能性突變。

IAD 的發病機制尚未完全明確，多種因素可與其發病相關，仍需大量的基礎以及臨床研究，本文通過分析、總結該病可能的發病機制，旨在提高對本病的了解、認識。

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