創傷性顱腦損傷的亞低溫治療策略

王子巖 萬有棟 保建基 劉獻志

(鄭州大學第一附屬醫院 神經外科 河南 鄭州 450002)

在我國，創傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)占全身各部位創傷的20%～25%，每年由其導致的死亡病例數超過10 萬，致殘超過100 萬，已經成為青壯年死亡的首要病因［1］。目前，針對TBI 的治療措施有神經保護藥物、神經干細胞修復等，但均不能有效解決顱內壓增高、繼發性神經損害等問題。近年來，許多研究表明亞低溫(mild induced hypothermia，MIH)有降低顱內壓(intracranial pressure，ICP)及改善腦缺血/缺氧、降低腦代謝率等作用，可降低TBI 患者的死亡率［2－3］。本文就MIH 的主要機制、降溫時機及溫度、復溫及并發癥等進行簡要綜述。

1 概念

目前，在低溫治療中根據目標體溫將治療溫度分為5 類。①極深低溫:0～5 ℃;②超深低溫:5～10 ℃;③深低溫:10～28 ℃;④中低溫:28～32 ℃;⑤輕度低溫:33～36 ℃。后兩者又統稱為MIH。

2 機制和作用

2.1 急性期 指受傷后數分鐘或數小時內。急性血管痙攣引起腦缺血、缺氧，導致供能不足;同時，鈣通道激活引起鈣離子大量涌入，加劇細胞的凋亡［4］。在急性期階段，MIH 治療有如下作用:①降低腦代謝率，減少腦耗氧量;②改善腦缺血缺氧狀態及供能障礙;③降低與周圍組織間溫度梯度;④抑制基因表達及凋亡通路激活［5－6］。

2.2 亞急性期 傷后24 h 到7 d，主要為腦水腫及炎性反應。TBI 后引起腦水腫的原因有血管源性和細胞毒性因素。血管源性水腫是由于血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的破壞導致了細胞外容積的增加。同時，血管痙攣、平均動脈壓的改變也加重了水腫［7］。細胞源性水腫發生原因:①興奮性氨基酸的吸收;②水的跨水蛋白通道運動;③離子泵障礙。細胞因子的釋放加重了TBI 前炎癥級聯反應和二次腦損害［8－9］。Tomura等［10］研究表明，低溫治療可減緩NALP1/NLRP1 等炎性物質的釋放，進而降低先天性免疫損傷。中性粒細胞的大量涌入增強了NO 合成酶的誘導和巨噬細胞的浸潤，進一步加重了炎癥反應。MIH 在亞急性期的作用:①減少BBB 破壞級及腦腫脹。MIH 通過保護血管內皮功能，減少細胞外蛋白酶表達，抑制腦血栓的形成來減少BBB 破壞;②抑制炎性反應。減少炎性細胞及炎性因子的浸潤、激活免疫轉錄因子、增強自由基清除率，從而抑制炎性反應。

2.3 慢性期 ＞7 d，MIH 治療TBI 慢性期的機制尚不清楚。其可能通過調節軸突損傷的分布和擴展，促進神經發生、血管生成、膠質細胞再生，促進神經元連接和突觸形成，從而達到神經修復的目的［11］。

3 臨床應用

MIH 治療目前在臨床上作為治療創傷性顱腦損傷的重要手段，在其前期可作為神經保護措施，后期階段可控制顱高壓。

3.1 早期作用 在創傷性顱腦損傷的早期可作為預防性神經保護措施，但具體結論尚存爭議［6］。Jiang 等［12］研究表明，對TBI 患者早期(＜15 h)行長程(3～5 d)的MIH 治療，1 a 后MIH 組較正常溫度組死亡率明顯下降(25.58% vs 45.45%，P ＜0.5)。畢敏等［13］最近研究也表明，對于急性腦缺血患者，早期(＜6 h)行MIH 治療相比于中期(6～24 h)能顯著改善患者預后，晚期(＞24 h)則無效。一系列的研究也表明，MIH 治療對于TBI 患者，尤其是重型TBI 患者能顯著改善預后［14－15］。然而，Clifton 等［16］研究表明，TBI 患者MIH 組與常溫組6 個月后死亡率差異無統計學意義(P ＞0.05)。Clifton 等［17］另一項研究表明，MIH 對TBI 患者預后的影響還依賴于其類型:外科手術清除血腫的患者給予MIH 治療相對于正常體溫有較好的預后，而彌漫性顱腦損傷患者趨向較差的預后。更多相關的研究表明，在TBI 早期(＜10 h)、短程(＜2 d)的MIH 對患者生存率及神經功能預后無有益影響［18－19］。但是該方面研究多為單中心小樣本研究，目前尚缺乏大樣本多中心的循證醫學證據來探討其是否能降低病死率。

3.2 中晚期作用 在TBI 中晚期控制顱內壓(ICP)增高。在常規降ICP 無效時，MIH 常常被用來控制難治性ICP 增高。Qiu 等［20］進行的一項隨機對照實驗表明，在難治性ICP 增高的TBI 患者中，MIH 組患者的ICP 顯著低于正常溫度組(平均約5 mm Hg)，且2 a 后的死亡率遠低于對照組(25.6%比51.2%，P ＜0.05)。這說明MIH 是一種安全、有效的控制難治性顱高壓的措施，可顯著降低死亡率。Schreckinger 等［21］也發現MIH組ICP 均比正常體溫組降低約10 mm Hg。MIH 對降低TBI 后ICP 的升高的影響還與損傷的類型有關。其對TBI 后局灶性腦損傷，如腦挫傷、腦裂傷，降壓顯著效果。但對于彌漫性損傷，如彌漫性軸索性損傷，效果不如前者。

4 降溫方法

4.1 全身降溫MIH 腦保護 全身降溫MIH 腦保護采用全身表面物理降溫使體溫下降，進而降低腦組織溫度，從而達到保護受損組織的目的。然而，由于體溫降低時全身各器官功能均受到影響，會出現一些較為嚴重的不良反應。

4.2 病灶側頭顱MIH 腦保護

4.2.1 病灶側顱外MIH 腦保護 多采用頭顱外冰帽、冰袋或可控式制冷儀等降溫方法，可使腦實質溫度顯著下降。其結合常規治療具有明顯的腦保護作用，且無寒戰和心血管系統損害癥狀等全身不良反應，安全性較高。

4.2.2 病灶側顱內MIH 腦保護 研究發現，顱內腫瘤患者術中，向腦表面灌注30 ℃生理鹽水，灌注后2～7 min 腦實質溫度5 min 內平均降低1.6 ℃［22］。這種方法操作簡單，不需要復雜的機械儀器及特殊藥物，因此也不會產生術后出血或血液成分改變。其缺點為生理鹽水灌注不充分，給降溫帶來一定困難。

4.3 血管內灌注MIH 腦保護 主要包括靜脈灌注法和基于熱交換導管的血管內降溫法。Steinberg 等［23］研究表明，血管內降溫在低溫的誘導、維持和復溫方面明顯優于全身表面降溫。但其需股靜脈置管，具有侵襲性，且為有創性操作，有一定的風險。

5 目標溫度、持續時間及復溫

5.1 目標溫度 MIH 治療根據不同病情施以何種溫度、持續時間尚無一致意見。一般認為，體溫到35～35.5 ℃即有明顯的神經保護作用。有研究表明，當體溫降低到35～35.5 ℃時，腦組織的氧合作用降低，在維持足夠的腦灌注壓情況下氧運輸及消耗降低，此時溫度高于或低于35 ℃差異無統計學意義［24－25］。溫度低于35 ℃時，可增加感染等并發癥的風險［26］。

5.2 持續時間 低溫治療的最佳持續時間非常重要，時間越長，神經保護作用也就越顯著，但并發癥風險也相應增高。Jiang 等［19］將一群重型外傷性顱腦損傷并腦挫傷且無明顯并發癥的患者分成“短程”MIH 組(平均治療2 d)與“長程”MIH 組(平均治療5 d)，經比較發現長程組預后明顯改善，可見長程可改善TBI 患者預后。臨床上，建議根據不同個體采取個性化的溫度及時機方案。

5.3 復溫相關 MIH 治療后緩慢復溫有神經保護作用［27］。快速復溫不僅反轉腦保護作用，還加劇腦損傷，引起顱內壓的反彈。因此，在MIH 治療后建議緩慢而可控地復溫(0.1～0.2 ℃/h)以減少腦損傷及顱高壓反彈的風險［28－29］。復溫的方法為靜脈滴注氯丙嗪、異丙嗪各2 mg/(kg·d)，必要時可呼吸機輔助;使用肌松藥物，降溫速度控制在0.5～1 ℃/h。復溫時，每6 h 升高肛溫0.5 ℃，維持36 ℃到設定時間后結束MIH治療。

6 并發癥

MIH 常常引起相關的并發癥，需及時采取相應的措施預防。鎮靜劑及肌松劑的應用常常導致呼吸肌麻痹及呼吸抑制，使血氧下降。因此，要嚴密監測患者的呼吸及血氧狀況，及時吸氧，保持呼吸道通暢。同時，低溫還增加了感染、凍瘡、寒顫的發生率，需采取相應的預防措施［30］。

7 最新進展

7.1 在心腦復蘇中的療效 心臟驟停后往往激發嚴重的腦缺血再灌注損傷，MIH 因其神經保護作用，被認為能改善再灌注后神經系統功能。Young 等［31］研究表明，心臟驟停搶救成功的患者經MIH 治療，均趨向較好的預后。雖然MIH 能改善心臟驟停患者死殘率，但心腦聯合降溫及降溫時機等方面還需要進一步的研究。

7.2 動態MIH 治療 MIH 治療因個體差異而療效差別較大。馮金周等［32］研究表明，動態、階梯的MIH 治療較常規MIH 治療重型TBI 患者的有效率及病死率均高于常規MIH 組。這說明，MIH 治療TBI 應根據患者具體病情制定個體化方案，以獲得最大治療效果。

8 結語

MIH 治療有助于減少創傷后顱腦損傷患者二次腦損傷，在早期有神經保護作用，在后期可控制顱高壓。MIH 治療的目標溫度建議在35.0～35.5 ℃，降溫時程應大于48 h，根據情況可采取個體化的目標溫度及降溫過程，并盡可能避免體溫低于35 ℃。降溫的方法應由患者病情及治療環境決定，復溫過程應緩慢可控，并及時采取相應的措施以減少并發癥。在顱腦損傷的早期不建議行MIH 治療。

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