抗腫瘤藥物心臟毒性作用機制研究進展

覃業語，蘇素文

(1.海南省人民醫院藥學部，海南 海口 570311；2.河北醫科大學基礎醫學院，河北 石家莊 050017)

抗腫瘤藥物心臟毒性作用機制研究進展

覃業語1，蘇素文2

(1.海南省人民醫院藥學部，海南 海口 570311；2.河北醫科大學基礎醫學院，河北 石家莊 050017)

癌癥已經成為全世界人類最大致死原因，發病率與死亡率均呈持續上升趨勢。抗腫瘤藥物的單獨應用或聯合放化療是當前最重要而且極其強大的抗癌工具，但是同時具有一定的潛在心臟毒性。抗腫瘤藥物對心臟有多種損害機制及不同臨床表現，對患者的生存和預后有著明顯影響。近年來臨床研究對于抗腫瘤藥物的心臟毒性給予高度關注，也取得了一定進展。本文就臨床常用抗腫瘤藥物對心臟的損害及其發生機制等研究進展進行了綜述。

腫瘤；心臟毒性；化療藥物；靶向藥物

世界衛生組織(WHO)在2014年的世界癌癥日到來之際發布了《世界癌癥報告》。報告顯示全球2012年約有1 400萬新發癌癥病例，因癌癥死亡人數高達820萬，并預測在未來20年內，世界每年新增癌癥病例將增長至2 200萬，因癌癥死亡患者數將達1 300萬；2012年中國新增癌癥病例為306萬例(約占全球新增癌癥病例的20%)，因癌癥死亡220萬例(約占全球25%)，在我國城鄉居民死因調查中，癌癥已排在前列[1]。癌癥的治療是一項國家重大公共衛生及經濟學問題，首要任務是研究新的有效的治療方法，并監測其安全使用。目前國內外對抗癌癥的最重要也是最強大的工具仍然是抗腫瘤藥物，通過抗腫瘤藥物的單獨應用或聯合放化療來控制患者病情的發展，延長癌癥患者的生存期。但是，抗腫瘤藥物對人體具有一定潛在的心臟毒性，這種毒性作用有多種不同損害機制和臨床表現，如早期的亞臨床癥狀、晚期的不可逆心力衰竭等，嚴重影響了患者的長期生存和預后。隨著醫療技術的發展，抗腫瘤藥物引起的心臟毒性逐漸被各學科臨床專家所熟悉與重視，而其發生機制還不是很明確。本文就臨床常用抗腫瘤藥物對心臟的損害及其發生機制等研究進展進行了綜述。

1 抗腫瘤藥物相關的心臟毒性的定義和臨床表現

抗腫瘤藥物心臟毒性是指在使用某些抗腫瘤藥物對癌癥患者進行治療后，藥物對患者心肌和/或心電傳導系統產生毒性作用，從而引起的心臟病變。抗腫瘤藥物心臟毒性的患者具有以下一項或多項臨床表現：(1)表現為整體功能降低或室間隔運動明顯降低的心肌病，左心室射血分數(Left ventricular enjection fraction，LVEF)降低；(2)充血性心衰(CHF)相關的癥狀；(3)第3心音奔馬律、心動過速等CHF相關的體征；(4)LVEF較基線降低至少5%至絕對值＜55%，伴隨CHF的癥狀或體征；或LVEF降低至少10%至絕對值＜55%，未伴有癥狀或體征[2-3]。常見的可引起心臟毒性的抗腫瘤藥物主要有兩大類：一類是化療藥物，包括中蒽環類、紫杉類、鉑類以及氟尿嘧啶類等，另一類是分子靶向藥物，如如曲妥珠單抗和拉帕替尼等。聯合化療或化療加靶向治療能增強癌癥治療的療效，但往往會加重患者的心臟毒性。可結合患者的病史和臨床表現，通過其臨床癥狀與心電圖、超聲心動圖以及同位素掃描等檢查結果綜合進行診斷。

2 常見抗腫瘤藥物引起心臟毒性的臨床表現及其作用機制

2.1 化療藥物 化學治療(簡稱化療)在腫瘤治療中的到了廣泛應用并起到了重要作用。通過化療能誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖，和/或抑制腫瘤血管生成。當心臟發生這些作用機制時，可能會導致細胞分化終末期，缺乏增殖潛力，細胞凋亡或者器官功能障礙，最后發展為累積的心肌損傷和內源性心臟修復能力的失衡從而最終導致心力衰竭。

2.1.1 蒽環類藥物 蒽環類藥物(阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、阿克拉霉素等)在過去的半個世紀被認為是最有效的抗腫瘤藥物之一，其抗瘤作用強，療效顯著[4-5]。然而，蒽環類藥物能通過累積和劑量依賴的方式引起心肌損害[6]。研究表明有些患者在接受長時間蒽環類藥物化療后會發生慢性心力衰竭和擴張性心肌病[7-8]。初次治療就有可能導致心肌的損害[9]。蒽環類藥物引起的心臟毒性反應可分為急性、慢性和遲發性毒性發應三種。急性心臟毒性主要表現為心臟節律失常，患者心電圖的變化有非特異性的ST段抬高、T波異常或Q-T間期延長等，患者心功能表現為左心室射血分數(LVEF)降低及舒張末期壓力增大。慢性心臟毒性常發生在化療結束1年內，臨床最為常見，主要表現為左心室功能障礙。遲發性心臟毒性常在化療1年后或數年后發生，主要表現是由于心肌纖維數量減少，肌漿網結構異常引起擴張型心肌病、充血性心力衰竭等，慢性和遲發性的心臟毒性主要與累積的藥物劑量呈正相關[10]。

蒽環類藥物導致心臟毒性的機制還未明確，目前普遍認為是與鐵離子介導的活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)的產生、脂質過氧化反映出的氧化應激的增加，以及心肌線粒體DNA的損傷有關[11-15]。蒽環類藥物與鐵離子反應生成活性氧自由基，增加氧化應激，活性氧自由基會引起鐵調控蛋白(IRP)紊亂和鐵蛋白功能異常，從而引起鐵離子內環境失衡。有研究認為蒽環類藥物心臟毒性的產生與細胞凋亡、誘導p53蛋白表達、特異性基因表達異常、鈣超載等有密切關系[16]。蒽環類藥物累積的劑量與心臟毒性密切相關已被證實[17]，同時研究也表明心臟毒性的發生和發展與藥物聯用、聯用的先后次序、其他治療方法如放射線照射、患者年齡、性別等均有緊密聯系。

2.1.2 烷化劑 烷化劑是治療淋巴瘤、胸腺癌以及軟組織肉瘤等多種惡性腫瘤的常用化療藥物。烷化劑與蒽環類藥物不同，其累積劑量在化療后短期內毒害性更強[18]，主要表現為心包炎、心電圖提示ST段升高及T波倒置、心律失常等。高劑量的烷化劑環磷酰胺(CTX)能引起心肌毛細血管的改變，心肌組織中常伴有丙烯醛、磷酰胺氮芥等高濃度細胞毒性代謝產物漏出，發生出血性心肌壞死。另有研究認為烷化劑類心臟毒性可能原因是谷胱甘肽氧化還原循環代謝產物導致清除遲緩毒害心肌細胞[19]。烷化劑類心臟毒性的明確原因和機制尚不清楚。

2.1.3 鉑類金屬絡合物 鉑類金屬絡合物是目前全球使用量較大的抗腫瘤藥物之一，其效療確切，抗癌譜廣，價格相對低。順鉑等鉑類金屬絡合物可能引起高血壓，水化期間加重了心臟負荷。鉑類金屬絡合物心臟毒性可能的致病機制包括通過生成超氧自由基、氫氧自由基等引發脂質過氧化、通過陽離子代謝物損傷線粒體DNA[20-21]。Nieto等[22]認為順鉑的腎小管毒性引起的低鎂血癥可能是其心臟損害的原因。經順鉑治療后長期生存的年輕患者中發生心血管疾病的風險會增加。

2.1.4 作用于細胞微管的藥物 紫杉醇(TAX)被認為是迄今為止人類發現的最有影響力的抗癌藥物，可用于十幾種癌癥的治療，是作用于細胞微管的藥物的代表性藥物。TAX可引起一系列心臟不良反應，如無癥狀可逆性心動過緩、血壓改變、心律失常、心肌炎、心包炎、心包填塞、急性心肌梗死等，其中最常見的反應是心動過緩[23]。Gianni等[24]認為TAX對心臟的自主節律及心臟傳導有影響，可能是心律失常的原因。如TAX與蒽環類藥物的聯合使用，TAX能激活蒽環類藥物代謝物的產生途徑，可能會增加患者心臟毒性。Khakoo等[25]認為TAX可能對亞細胞的細胞器產生影響，也可能促使大量的組胺釋放，從而干擾了心電傳導功能，引起心律失常。

2.1.5 抗代謝藥 氟尿嘧啶(5-Fu)是常用的影響核酸生物合成的抗代謝藥物，能影響DNA合成，溶入RNA而干擾蛋白質的合成，從而抑制腫瘤細胞的生長增殖。氟尿嘧啶可引起冠脈痙攣致心肌缺血，患者在連續輸注過程中可能出現心前區疼痛(心絞痛或非心源性)，心電圖有可能無異常，臨床偶見房顫、室顫、室性心動過速等癥狀，5-FU停藥后，上述癥狀可持續數天至數周[26]。Keefe等[27]的報道顯示，在使用5-FU治療后，高達50%的患者出現了非特異性心電圖改變，16%的患者提示心肌缺血的ST-T段壓低或出現提示梗死的ST-T段抬高，而1.2%～18%的患者發生了心絞痛的癥狀，多數患者的癥狀在給予鈣拮抗劑或硝酸鹽后消失。多例患者心肌酶無明顯變化，但仍出現心肌缺血，因此認為5-FU對心肌細胞的器質性損傷較少。

2.2 分子靶向藥物 分子靶向藥物是以細胞受體、關鍵基因和調控分子為靶點研制出的抗腫瘤化合物，它的出現無疑是腫瘤醫學近十年以來的一大進步。分子靶向藥物具有高選擇性、低毒性和高治療指數，可長期用藥，目前已有10余種被批準用于實體瘤治療[28]。分子靶向治療在臨床應用中已經成為當前抗癌治療的新熱點。分子靶向藥物毒性機制與信號傳導通路和藥物作用的靶點緊密相關。隨著腫瘤分子靶向藥物在臨床的應用,其心臟毒性也應該引起重視。

2.2.1 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗是全球第一個臨床使用的針對ErbB2受體的人源化單克隆抗體。獲得FDA批準用于HER-2陽性的乳腺癌和胃癌患者的標準治療，主要是通過和腫瘤細胞表面的Her2蛋白結合來抑制信號傳導來抑制腫瘤細胞的增殖。Her2信號轉導直接參與了細胞增殖和分化，Her2蛋白存在于心肌細胞上，其Her2信號傳導通路如被抑制則會誘導心肌細胞凋亡。曲妥珠單抗的抗腫瘤作用不是直接通過細胞毒性介導的，因此單獨應用的臨床反應有限[29-30]。曲妥珠單抗的心臟毒性的作用機制并沒有完全明了，但是阻滯表皮生長信號通路(ErbB2)影響了正常心臟的生長發育。有研究表明，敲除基因ErbB2和ErbB4或配體NRG-1的后，導致小鼠胚胎期出現異常的心室小梁形成[31]。Ozcelik等[32]發現在敲除小鼠的Her2基因后，其Her2蛋白不表達，同時出現了擴張性心肌病，收縮力降低，抗應激能力減弱。也有學者認為，曲妥珠單抗可能會對線粒體的完整性有影響，三磷酸腺苷損耗，心肌收縮功能出現障礙，通常情況下曲妥珠單抗不會引起心臟超微結構改變[33]。與蒽環類藥物心臟毒性對比，曲妥珠單抗心臟毒性與其劑量不相關，有可逆性。可在治療中止以后恢復，而再次治療時可產生耐受。曲妥珠單抗與蒽環類藥物聯合使用時(特別是當阿霉素的劑量＞300 mg/m2時)可增加患者心臟毒性，此外還與患者的年齡是否大于50歲、是否有既往心臟病史、是否具有高體重指數等有關[34]。曲妥珠單抗誘導的心臟毒性通常情況下是無癥狀的，或者是伴隨著左室射血分數(LVEF)降低、心動過速、胸痛、心悸、呼吸困難等癥狀，有發展成充血性心力衰竭的可能性，但發生率較低。

2.2.2 拉帕替尼 拉帕替尼具有雙靶點作用機制，是一種包含ErbB2及表皮生長因子(Epidermal growth factor，EGF)受體的藥物，這種全新的雙重抑制機制可以提高抑癌療效。Perez等[35]通過一項總樣本量為3 689例、包涵44項Ⅰ期的臨床試驗研究分析了拉帕替尼的心臟毒性。結果顯示1.6%的患者在拉帕替尼治療期間出現了心臟射血分數降低，其中0.2%發生了嚴重左心室功能不全。研究結果還顯示癌癥患者發生拉帕替尼藥物心臟毒性的比率低于曲妥珠單抗心臟毒性的發生率，而且妥珠單抗心臟毒性是可逆的。Hasinoff等[36]認為拉帕替尼的單獨使用減少了磷酸化ERK(MARP)，心肌細胞的損傷在一定程度上與此相關。ABC型轉運蛋白是ATP依賴性藥物的外排泵，而拉帕替尼是對此有抑制作用。拉帕替尼與蒽環類藥物聯用可阻止其從細胞內流出，提高蒽環類細胞內藥物的濃度從而加劇了心臟毒性。多數臨床研究采用以下方法：若早期發現在應用拉帕替尼治療過程中，患者若出現了隱匿性左心室功能不全，通常選擇臨時中斷用藥并間隔4周定期評估左心室射血分數，直至左心室功能不全得到緩解，之后再以低劑量拉帕替尼繼續治療；若治療過程中患者出現了癥狀性心衰，則應完全停止使用拉帕替尼藥物治療。

3 結語

化療和靶向治療是腫瘤全完治療的重要組成部分，在腫瘤的臨床治療中制定根治性或姑息化療方案時，如何既用藥物改善了患者病情，又能很好地控制藥物帶來的毒副反應，這在臨床用藥中非常重要。近年來的調查隨訪結果顯示經蒽環類藥物治療后出現心衰的患者存活率不如經治療后的轉移乳腺癌比率，通過抗腫瘤藥物治療后的長期存活者存在的心臟原因所致的死亡率明顯增高。隨著新型抗腫瘤藥物不斷問世，在滿足治療需要的同時，要充分了解其作用機制、代謝及相互作用、毒副反應，并及時監控藥物的心臟毒性，做到正面影響患者的生存及預后。對心臟病變患者進行有效的有針對性的治療，同時對抗腫瘤藥物相關的心臟毒性爭取早預防、早發現，在出現不可逆的心臟損傷之前積極有效地處理。近年來關于抗腫瘤藥物心臟損傷方面的研究不少，但藥物引起心臟毒性作用機制仍未有突破性的研究進展，未來應在明確作用機制和預防減少心臟毒性發生等方面進一步展開探索。

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R979.1

A

1003—6350（2015）24—3661—04

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2015-06-08)

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