腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞在胃腸道的新功能

楊艷華，戴遲兵

(三峽大學(xué)仁和醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 宜昌 443002)

腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞在胃腸道的新功能

楊艷華，戴遲兵

(三峽大學(xué)仁和醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 宜昌 443002)

腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞19世紀被發(fā)現(xiàn)是腸神經(jīng)系統(tǒng)的主要組成部分，其形態(tài)類似于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星狀膠質(zhì)細胞，被稱為雪旺式細胞，特異性表達星狀膠質(zhì)細胞同樣的標記如：中間絲膠質(zhì)纖維酸性蛋白GFAP、鈣結(jié)合蛋白S100B。以及新的標記物核轉(zhuǎn)錄因子Sox8/9/10，有支持神經(jīng)元的功能。在過去的觀念中，腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞被認為僅僅只是腸神經(jīng)元的支持細胞。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在胃腸道內(nèi)，腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞是一個獨特的外周神經(jīng)膠質(zhì)細胞類，分布于腸道全層，其分布不同的亞群代表其獨特的不同功能，在消化系統(tǒng)疾病以及非消化系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用。尤其是在上皮屏障、神經(jīng)保護、介導(dǎo)腸道炎癥免疫中發(fā)揮重要作用。研究腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞的多向性作用有助于揭示其重要特征，進而發(fā)現(xiàn)眾多針對胃腸道疾病的靶向治療方法。

腸神經(jīng)系統(tǒng)；腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞；胃腸道；腸上皮屏障；神經(jīng)保護作用

穩(wěn)態(tài)是由克勞德和沃爾特卡農(nóng)提出的新概念，穩(wěn)態(tài)是生命的基本原則，是指機體器官在應(yīng)對環(huán)境挑戰(zhàn)維持其功能的能力。胃腸道的穩(wěn)態(tài)是一個復(fù)雜的相互作用的結(jié)果，由內(nèi)腔(例如養(yǎng)分、微生物)和細胞(上皮細胞、免疫、肌肉、血管內(nèi)皮)因子之間作為一種調(diào)節(jié)的神經(jīng)內(nèi)分泌機制以控制胃腸道穩(wěn)態(tài)，腸道神經(jīng)系統(tǒng)(Enteric nervous system，ENS)是人體的第二大神經(jīng)系統(tǒng)，控制著腸道平衡，調(diào)節(jié)腸道功能如運動、營養(yǎng)吸收、免疫反應(yīng)、血運等。腸神經(jīng)系統(tǒng)包含超過1億個神經(jīng)元和4～10倍的神經(jīng)膠質(zhì)細胞，在過去幾十年的研究，腸神經(jīng)元控制胃腸道功能在健康和疾病狀態(tài)的進展取得了重大進展，而近年來研究顯示，腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞在胃腸道疾病以及腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著核心作用。

1 腸神經(jīng)系統(tǒng)概述

腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)來源于神經(jīng)嵴細胞(NCC)[1]。在胚胎形成和發(fā)育過程中，通過眾多信號通路的分子、轉(zhuǎn)錄因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子和細胞外基質(zhì)成分控制下，沿著胃腸道廣泛遷移，增殖、分化成胃腸神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞[2-3]。腸神經(jīng)系統(tǒng)主要由縱行肌、環(huán)形肌組成的神經(jīng)叢及環(huán)形肌、黏膜層之間的黏膜下叢組成，ENS作為腸道固有的神經(jīng)系統(tǒng)，因為其復(fù)雜性和自治性，獨立控制胃腸功能而不依賴于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，常常被稱為“二次腦功能”。ENS單獨或與外源性神經(jīng)元(如交感神經(jīng)或非交感神經(jīng))共同作用，調(diào)節(jié)腸道的幾乎所有功能，包括運動、營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、免疫反應(yīng)及血運。因此，ENS功能的改變可影響腸道穩(wěn)態(tài)進而導(dǎo)致腸道及腸道外疾病[4]。

2 EGCs概述

腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞(EGCs)是腸神經(jīng)系統(tǒng)的主要組成部分之一，EGCs分布于腸道全層、黏膜、黏膜下神經(jīng)叢、肌間神經(jīng)叢和肌層。主要在腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)的肌間和黏膜下叢的腸道神經(jīng)節(jié)，與神經(jīng)節(jié)交織成團并與節(jié)間神經(jīng)束相互連接。近年來也發(fā)現(xiàn)在腸外，如圓形肌和胃黏膜固有層，這些不同的細胞群可能代表了獨特種類和其不同的功能[5-7]，黏膜的EGCs主要參與上皮屏障功能，神經(jīng)節(jié)內(nèi)的EGCs主要作用于神經(jīng)修復(fù)，與神經(jīng)元的密切互動，支持這些細胞和膠質(zhì)細胞的分化、參與神經(jīng)的發(fā)生和形成。而肌肉的腸神經(jīng)功能未能發(fā)現(xiàn)，可能與神經(jīng)纖維順利通過平滑肌相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)EGCs在腸道微環(huán)境中呈現(xiàn)不同的形態(tài)特征，迄今為止分為四種形態(tài)類型[8-10]：Ⅰ型或“原漿“腸膠質(zhì)細胞是星形神經(jīng)節(jié)內(nèi)膠質(zhì)細胞，短，不規(guī)則分枝過程類似中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)；Ⅱ型或“纖”的EGCs是細長神經(jīng)膠質(zhì)在神經(jīng)節(jié)內(nèi)纖維束，類似纖維性星形膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)；Ⅲ型或黏膜的EGCs是上皮下的神經(jīng)膠質(zhì)細胞，有幾個長分枝過程；Ⅳ型或肌肉的EGCs是細長的神經(jīng)膠質(zhì)細胞運行在肌肉組織的神經(jīng)纖維。

3 黏膜的EGCs在腸上皮屏障功能的作用

腸上皮細胞構(gòu)成天然的屏障功能在外部環(huán)境和宿主之間，它是由一個連續(xù)的單層腸上皮細胞保持形成通過細胞間的連接復(fù)合體在一起，包括緊密連接(TJ)、縫隙連接、粘附連接和橋粒[11]，限制病原體，毒素和外源性化學(xué)物質(zhì)對宿主腸道組織的侵犯。一旦這個屏障的完整性被破壞，炎癥和組織損傷發(fā)起和延續(xù)。黏膜的EGCs位于上皮細胞的邊緣，EGCs可以延伸細胞質(zhì)侵入基底膜和滲透到上皮細胞與內(nèi)分泌細胞尾肢接觸[12]。黏膜的EGCs分泌的膠質(zhì)源性物質(zhì)如：proEGF、S-nitrosoglutathione、15d-PGJ2、TGF-β，以及神經(jīng)營養(yǎng)因子GDNF對上皮細胞具有重要的意義，影響腸上皮細胞分化、粘附、遷移和增殖[13-17]。如同星狀膠質(zhì)細胞控制血管內(nèi)皮細胞的粘附功能形成血腦屏障，EGCs也在上皮屏障功能中發(fā)揮著重要的作用[18-21]。

LPS是眾所周知的是與腸道密切相關(guān)的病理過程可導(dǎo)致腸屏障破壞或慢性炎癥，有研究發(fā)現(xiàn)在EGCS與腸上皮單層細胞共培養(yǎng)在LPS刺激下，EGCS通過上調(diào)腸上皮細胞緊密連接蛋白和TJ蛋白的表達與上皮細胞緊密連接在維持腸黏膜屏障中發(fā)揮著重要的作用。同時LPS顯著促進EGCs表達iNOS，選擇性iNOS抑制劑能明顯提高在LPS刺激下的EGCS通過阻斷EGCs衍生的iNOS活性發(fā)揮的屏障保護功能[22]。

目前實驗和臨床研究表明各種急性病理刺激如嚴重的創(chuàng)傷、失血性休克和內(nèi)臟的缺血再灌注，可以誘導(dǎo)腸黏膜損傷及腸屏障功能的損失[23]。隨著各種大手術(shù)、使用體外循環(huán)心臟手術(shù)、胸腹部血管手術(shù)、小腸移植的開展，急性腸IR刺激已經(jīng)成為一個經(jīng)常發(fā)生的現(xiàn)象，有很高的發(fā)病率和死亡率[24]。在腸道缺血缺氧再灌注的大鼠模型研究中，研究者發(fā)現(xiàn)缺血再灌注后，腸道高表達膠質(zhì)細胞的特異標記物(GFAP)和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)促進腸上皮屏障的修復(fù)、高表達iNOS，同時選擇性iNOS抑制劑也能顯著提高EGCs通過阻斷EGCs衍生的iNOS活性發(fā)揮的屏障保護功能。在缺血再灌注后，腸黏膜的EGCs同樣通過上調(diào)腸上皮細胞緊密連接蛋白和TJ蛋白的表達與上皮細胞緊密連接在維持腸黏膜屏障中發(fā)揮著重要的作用[21]。

腸黏膜的EGCs在生理和病理(炎性刺激、應(yīng)激刺激等)的微環(huán)境下，可以通過上調(diào)腸上皮細胞緊密連接蛋白和TJ蛋白的表達或是分泌神經(jīng)源性物質(zhì)來保護腸上皮屏障。

4 神經(jīng)節(jié)內(nèi)的EGCs神經(jīng)保護或修復(fù)作用

近年來研究發(fā)現(xiàn)，EGCs中參與很多重要的作用如：釋放神經(jīng)活性物質(zhì)(還原谷胱甘肽、ATP、15d-PGJ2)，參與神經(jīng)遞質(zhì)的前體的合成(L-精氨酸、谷氨酰胺合成酶、γ-氨基丁酸)和表達神經(jīng)遞質(zhì)受體(P2Y1，2，4、α2-AR、mGLuR5、PAR1/2)，隔離和降解細胞外神經(jīng)活性物質(zhì)(PEPT2、GAT2)，參與神經(jīng)膠質(zhì)的活化與形成等，從而有助于神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞的對話和神經(jīng)傳遞。EGCs具有免疫特性[25]，參與上皮屏障功能[13-17]和產(chǎn)生神經(jīng)保護作用[26-27]。

EGCs在腸道介導(dǎo)的保護作用涉及不同的機制，包括：(1)谷胱甘肽依賴的途徑。在神經(jīng)元的胞外環(huán)境，EGCS通過合成和釋放GSH調(diào)節(jié)的抗氧化反應(yīng)(例如，清除H2O2)。在神經(jīng)元的胞內(nèi)環(huán)境，EGCS通過介導(dǎo)的部分L-PGDS和釋放15d-PGJ2，增加了Nrf2和GCLC的釋放表達，從而提高腸神經(jīng)元GSH水平的表達。因此，EGCS直接或間接作用在腸道神經(jīng)元調(diào)節(jié)中發(fā)揮核心作用。(2)EGCS釋放腸道保護介質(zhì)GDNF，通過磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的(PI3K/AKT)減少細胞凋亡。(3) EGCS在細胞外環(huán)境阻礙興奮性毒性去除GABA和Glu，通過不同的轉(zhuǎn)運蛋白(GAT2；GLT1)去除GABA和Glu[28]。此后，谷氨酰胺合成酶(GS)在EGCS轉(zhuǎn)換為谷氨酰胺谷氨酸(Gln)，與半胱氨酸谷胱甘肽酶底物通過GCLC。最后，GABA能被轉(zhuǎn)化為谷氨酸GABA轉(zhuǎn)氨酶，參與神經(jīng)遞質(zhì)前體的合成。

近幾十年來的研究通過體內(nèi)和體外實驗來證實EGCs在神經(jīng)元的保護作用。在體內(nèi)研究中，在轉(zhuǎn)基因小鼠敲除EGCs引發(fā)爆發(fā)性回腸炎，其聯(lián)合產(chǎn)生機制可能是由于腸道運動受損(神經(jīng)元丟失)、上皮細胞屏障的改變(EGCS直接敲除)和內(nèi)腔的因素(如細菌過度生長)[29]。在GFAP-HA，CL4-TCR基因改造模型中，EGCs的選擇性凋亡通過腸道炎癥機制參與CD8+T細胞介導(dǎo)的細胞毒免疫反應(yīng)[30]。在線粒體轉(zhuǎn)錄因子A基因敲除動物模型(TFAM)，類似于人類假性腸梗阻，發(fā)生嚴重的腸道運動功能障礙與隨之發(fā)生腸道神經(jīng)元和EGCs的缺失。提示線粒體功能障礙在神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞變性中起到了主要的作用[31]。這些研究結(jié)果表明，神經(jīng)膠質(zhì)細胞在調(diào)節(jié)ENS的可塑性和功能的發(fā)揮重要的作用。體外研究中，在神經(jīng)元細胞系與EGCs的共培養(yǎng)模型中，用腺病毒轉(zhuǎn)染大鼠的腸神經(jīng)系統(tǒng)，腸神經(jīng)元的特異性烯醇化酶的釋放顯著增加，并減少胡陽性神經(jīng)元的表達。確定的GFAP和SOX10標記的EGCs出現(xiàn)了混亂和缺失[32]。這些數(shù)據(jù)表明EGCs參與了神經(jīng)的形成與存活。EGCs釋放的多種營養(yǎng)因子在神經(jīng)元發(fā)育、存活和分化中起著重要的神經(jīng)保護作用。EGCs介導(dǎo)多元化的保護機制在腸道中起著神經(jīng)保護的作用。

5 肌肉層的EGCs

目前對肌肉的EGCs的研究比較有限，其形態(tài)細長運行在肌肉組織的神經(jīng)纖維，可能與神經(jīng)纖維順利通過平滑肌層相關(guān)。嘌呤P2X7受體表達肌肉層。在TNBS造成的潰瘍性結(jié)腸炎模型研究中，在潰瘍性結(jié)腸炎組肌間神經(jīng)叢免疫組化顯示神經(jīng)元P2X7受體密度下降，P2X7受體的存在EGCs，表明P2X7受體在膠質(zhì)細胞發(fā)育的作用。在IBD患者中，腸神經(jīng)元細胞死亡通過激活神經(jīng)信號復(fù)雜的由P2X7受體(p2x7rs)-pannexin 1(Panx1)通道，隨后腸動力異常，代表了一種新的保護策略在改善IBD相關(guān)運動功能障礙的進展[33-34]。

6 展望

盡管EGCs有不同的胚胎起源，且位于腸道不同的區(qū)域，但它們都有許多共同的特點，形態(tài)大部分類似于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星狀膠質(zhì)細胞，表達星狀膠質(zhì)細胞一樣的特定標記物GFAP和S100B。在腸道不同分布的EGCs代表了其不同的亞群和所不同的獨特功能，都在腸道內(nèi)壞境穩(wěn)態(tài)(運動、吸收、分泌、腸屏障功能)中發(fā)揮核心的作用，EGCs能差異性的應(yīng)答不同微生物(益生菌、有害菌)的刺激，表達微生物的模式識別受體(如TLR2、TLR4等)提示EGCs是腸道菌群的主要靶細胞，在控制腸道微生物動力學(xué)，EGCs是直接或是中間作用細胞是未知的[35，37]。EGCs在響應(yīng)于有害菌刺激，可以表達主要組織相容性復(fù)合體MHC classⅡ類分子和共刺激分子(cd80、Cd86)等，提示EGCs在介導(dǎo)腸道免疫發(fā)揮著重要的作用[25，36]。深入研究了解微生物和EGCs間的相互影響和作用，揭示共生微生物與人類宿主的神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的聯(lián)系，有助于闡明其發(fā)病機制和致病性，為胃腸道疾病提供新的治療策略。

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A

1003—6350（2015）24—3665—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.24.1321

2015-04-12)

三峽大學(xué)人才基金(編號：KJ2012B087)

戴遲兵。E-mail：dchibingi@126.com