甲狀腺相關(guān)性眼病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

陳麗華

(宜昌市中心人民醫(yī)院眼視光學(xué)專科，湖北 宜昌 443003)

甲狀腺相關(guān)性眼病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

陳麗華

(宜昌市中心人民醫(yī)院眼視光學(xué)專科，湖北 宜昌 443003)

格雷夫斯病(GD)是一種由于促甲狀腺激素受體(TSHR)抗體增多而引起甲狀腺功能亢進(jìn)的自身免疫性疾病。甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)是GD最常見的甲狀腺外表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)多樣，如眼瞼退縮、眼球突出、視神經(jīng)受累等。目前國內(nèi)外學(xué)者對TAO關(guān)注較多，本文主要對TAO發(fā)病機(jī)制及治療新進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

格雷夫斯病；甲狀腺相關(guān)性眼病；發(fā)病機(jī)制；治療

甲狀腺相關(guān)性眼病(Thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是一種與甲狀腺病相關(guān)的自身免疫性疾病，具體發(fā)病機(jī)制正處于研究中[1]。過去半個世紀(jì)TAO治療方式主要有糖皮質(zhì)激素治療、眼眶放射治療和眶減壓手術(shù)。近年來發(fā)現(xiàn)，新的免疫制劑可能比傳統(tǒng)治療方法更為有效。例如，B淋巴細(xì)胞單抗、腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑[2]。本文將對TAO發(fā)病機(jī)制及治療手段做一綜述。

1 TAO發(fā)病機(jī)制

TAO早期的改變主要是淋巴細(xì)胞浸潤和氨基葡聚糖(GAG)的沉積，晚期則為眼球后組織纖維化，目前認(rèn)為這是多種因素相互作用的結(jié)果。

1.1 環(huán)境因素 研究表明，吸煙是其非常重要的危險因素，可致病情嚴(yán)重程度增加。一方面，吸煙將導(dǎo)致TAO放射性碘治療后的病情惡化，另一方面，還會減弱免疫抑制的療效[3]。目前吸煙導(dǎo)致TAO的發(fā)病可能的原因包括：(1)直接作用眼眶組織；(2)促使成纖維細(xì)胞增殖；(3)抑制T細(xì)胞的活性[1，4]。

1.2 遺傳因素 TAO的發(fā)病具有遺傳易感性。人類白細(xì)胞抗原(HLA)與TAO發(fā)病有關(guān)。研究提示[4]，HLA-DR3和B8的多態(tài)性與TAO發(fā)病相關(guān)，同時，HLA-B35、B54、DR4和DQ4可能是嚴(yán)重TAO的抗性標(biāo)志。此外，CTLA-4與TNF-α基因的多態(tài)性同樣參與了此過程[4]。最新研究發(fā)現(xiàn)SOCS3基因的多態(tài)性亦與TAO的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。總之，TAO的發(fā)病具有很強(qiáng)的遺傳傾向，但其具體作用尚不明確，有待今后進(jìn)一步的研究。

1.3 免疫機(jī)制 在機(jī)體免疫耐受狀態(tài)被打破時，自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞會對自身產(chǎn)生一系列炎性反應(yīng)，大量的脂肪堆積于眶周間隙，引起眼外肌纖維化，由此導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)改變，最終產(chǎn)生甲狀腺相關(guān)性眼病[5]。

1.3.1 T、B淋巴細(xì)胞 TAO患者在炎癥階段的特征為大量炎癥細(xì)胞浸潤，如肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。研究表明，CD4+T淋巴細(xì)胞通過識別自身抗原并與其結(jié)合而被激活，產(chǎn)生各種細(xì)胞因子和粘附分子，并激活CD8+T淋巴細(xì)胞或B細(xì)胞，最終產(chǎn)生各種自身抗體[1]。此外，T淋巴細(xì)胞還能通過刺激成纖維細(xì)胞和GAG的分泌來參與該病的發(fā)生發(fā)展[6]。最新研究還發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞免疫抑制功能的降低可能是促使Graves眼病發(fā)生的另一個重要因素。Th17細(xì)胞也可能參與了Graves眼病的發(fā)生與發(fā)展，Th17細(xì)胞本身及其相關(guān)細(xì)胞因子很可能是評估GO患者病情活動性的新指標(biāo)[7]。辛夢等[8]通過檢測CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在Graves眼病患者外周血中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)Graves眼病患者外周血中CD4+CD25+Treg細(xì)胞在淋巴細(xì)胞中所占的比例降低，這提示存在自身免疫調(diào)節(jié)紊亂。機(jī)體細(xì)胞免疫抑制受損可能是其重要機(jī)制，這對該疾病的免疫學(xué)治療提供了新線索。總之，Treg/ Th17平衡的破壞可能參與Graves眼病的發(fā)病。

1.3.2 細(xì)胞因子及粘附分子 趨化因子和粘附分子(如ICAM-1)介導(dǎo)了T、B淋巴細(xì)胞進(jìn)入眼部組織的過程[1]。研究者已發(fā)現(xiàn)眶后結(jié)締組織的成纖維細(xì)胞呈強(qiáng)免疫活性。TAO患者球后組織中檢測到有大量單核細(xì)胞浸潤，并存在IL-α、IFN-γ和TNF-α等細(xì)胞因子。說明這些細(xì)胞因子在TAO患者的病理發(fā)展過程中起到了重要作用：(1)誘導(dǎo)表達(dá)參與自身免疫反應(yīng)的分子(如ICAM-1)；(2)刺激成纖維細(xì)胞(OF)分泌GAG[9]。

1.4 病理機(jī)制 研究表明，OF廣泛分布于球后結(jié)締組織和眼肌膜中，且高表達(dá)CD40分子。CD40可與T細(xì)胞表面的CD40L結(jié)合并激活T細(xì)胞，促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和透明質(zhì)酸的產(chǎn)生[4]。TAO患者眼部脂肪組織的增加可直接導(dǎo)致眼壓增高、眼球突出，并可分泌多種細(xì)胞因子和生長因子等，進(jìn)一步參與TAO的發(fā)生和發(fā)展。近期研究發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體增殖體激活受體(PPAR)和 CCAATT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP)在脂肪細(xì)胞的分化過程中起正向調(diào)節(jié)作用。PPAR激動劑對眶內(nèi)成纖維細(xì)胞脂肪化起促進(jìn)作用，而PPAR拮抗劑可抑制脂肪細(xì)胞的形成，這可能為TAO的治療提供新的思路和靶點[10]。

2 TAO治療新進(jìn)展

TAO的治療的主要目的是緩解眼部不適等臨床表現(xiàn)。治療手段主要包括：一般支持治療、糖皮質(zhì)激素治療、眼眶放射治療、手術(shù)治療及其他藥物治療。

2.1 一般支持治療 TAO患者應(yīng)糾正日常生活中的相關(guān)危險因素，特別是戒煙[3]。盡管糖皮質(zhì)激素可改善炎癥性的癥狀，但卻不能減少TAO患者疾病的進(jìn)展風(fēng)險。此外，人工淚液治療對干眼和角膜暴露的患者同樣也非常有幫助[4]。復(fù)視可以用單眼遮蓋的方法治療。眼瞼退縮可以通過臨時肌肉注射毒桿菌毒素得到緩解[11-12]。

2.2 糖皮質(zhì)激素治療 糖皮質(zhì)激素是治療TAO最常用的藥物。然而，其精確的藥物劑量，用藥持續(xù)時間及給藥途徑等仍然存在許多爭議[3]。在大多數(shù)情況下皮質(zhì)類固醇用于活動期中至重度的TAO和甲狀腺相關(guān)視神經(jīng)病變患者。與口服糖皮質(zhì)激素相比，靜脈注射皮質(zhì)類固醇激素副作用較少，且在復(fù)視和眼球突出方面的療效較好。但是糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用勢必會引起一些不良反應(yīng)，如血壓升高、血糖升高等，甚至引起死亡。因此患者必須在嚴(yán)密監(jiān)測下并權(quán)衡風(fēng)險與療效。目前口服潑尼松為主要的給藥方式，雖然取得了一定的療效，但周期長、不良反應(yīng)多，并且經(jīng)常導(dǎo)致治療失敗。一直以來，如何在取得良好療效的同時避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療TAO的難題。

2.3 眼眶放射治療 眼眶放射治療(ORT)對于TAO患者的總緩解率可以達(dá)到60%，但關(guān)于ORT在TAO中的作用仍有許多爭議[3]。在一般情況下，ORT可以緩解眼球運動，但不能改變突眼程度和減少病情進(jìn)展的風(fēng)險。對于眼眶放射治療的持續(xù)時間和劑量存在一定爭議，研究者比較了低劑量和高劑量ORT在半個月的治療期內(nèi)的療效，發(fā)現(xiàn)兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義[13]。在另一項試驗研究中，低劑量治療2個半月后大部分TAO患者的癥狀得到了改善。ORT是相對安全的方法，但對嚴(yán)重高血壓和糖尿病的患者并不適用。此外，白內(nèi)障的形成也可能與ORT相關(guān)[3]。

2.4 手術(shù)治療 病情穩(wěn)定的非活動期(纖維化期)TAO患者可以采用手術(shù)治療(眶減壓術(shù)，眼瞼退縮和斜視矯正術(shù)等)。活動期TAO患者易出現(xiàn)重癥眼眶炎癥，嚴(yán)重突眼導(dǎo)致角膜暴露，以及難治行青光眼和甲狀腺機(jī)能障礙性視神經(jīng)病變，同樣也要進(jìn)行眶減壓術(shù)[3]。多個研究已經(jīng)證明眼眶減壓術(shù)可以維持甚至改善視神經(jīng)病變患者的視力。Soares-Welch等[14]研究了215例(344眼)視神經(jīng)病變患者，經(jīng)手術(shù)后205眼視力變低，110眼(54%)視力有大于3行提高，只有8眼(2%)視力更差。

2.5 其他藥物治療 當(dāng)高劑量糖皮質(zhì)激素同樣不能取得良好效果時可以應(yīng)用環(huán)孢素A和糖皮質(zhì)激素。但這類藥物有較大的副作用，如白細(xì)胞減少，肝、腎毒性，限制了臨床應(yīng)用[3]。單克隆抗體利妥昔單抗等新的免疫抑制劑的應(yīng)用也在臨床觀察中[2，15]。胡瀟豪等[16]相關(guān)研究證實了新型免疫抑制劑霉酚酸酯(MMF)治療TAO療效優(yōu)于潑尼松，且不良反應(yīng)較少。這種聯(lián)合療法對單藥治療無效者及復(fù)發(fā)者有效。梁怡等[17]同樣證實了免疫抑制劑來氟米特在治療TAO方面的療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素及甲氨蝶呤。代永紅等[18]還探討了免疫抑制劑沖擊療法對TAO的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑沖擊治療對TAO安全且有效。除此之外，生長抑素受體在球后淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中亦有表達(dá)，生長抑素類似物可通過與細(xì)胞表面的受體結(jié)合抑制淋巴細(xì)胞的增殖及活化，抑制IFN-γ、IL-1、TNF-α等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細(xì)胞生成IGF和GAG，因此可能在TAO的治療中發(fā)揮作用[19]。目前成功構(gòu)建的抑制小鼠CD4+T細(xì)胞AHNAK1基因表達(dá)的AHNAK1 shRNA的慢病毒，它具有抑制T細(xì)胞分泌IFN-γ、IL-2和IL-1β的作用，能夠有效抑制甲狀腺眼病的發(fā)生發(fā)展[20]。另外，硒這種微量元素，在炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)中起到了重要作用[21]。硒的這種抗氧化、抗炎作用可能成為TAO潛在的治療措施。

綜上所述，遺傳環(huán)境因素、免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子、OF等在TAO的發(fā)病機(jī)制中均起著重要作用。治療手段上除了傳統(tǒng)的方法外，近年來針對TAO的新型免疫抑制劑帶來了新的突破，但由于仍然處于臨床使用的初級階段，其臨床最佳用量及有關(guān)不良反應(yīng)還需進(jìn)一步闡明。但隨著TAO的分子和免疫學(xué)機(jī)制研究不斷深入，更為有效安全的聯(lián)合治療方案一定會出現(xiàn)。

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Recent progress on the treatment and pathogenesis of thyroid associated ophthalmopathy.

CHEN Li-hua.Department of Optometry,Yichang Central People's Hospital,China Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA

Graves'disease(GD)is an autoimmune disease caused by the increased antibodies of thyroid stimulating hormone receptor.Thyroid associated ophthalmopathy(TAO)is the most common GD manifestations,including lid retraction,conjunctival hyperemia and edema,movement disorders and proptosis,as well as diplopia.TAO is currently more concerned by domestic and foreign scholars.In this review,we focused on the recent progress on the treatment and pathogenesis of TAO.

Graves disease(GD);Thyroid associated ophthalmopathy(TAO);Pathogenesis;Treatment

R77

A

1003—6350（2015）24—3668—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.24.1322

2015-04-18)

國家自然科學(xué)基金（編號：81170133、81200088、81470387）

陳麗華。E-mail:yichangyangjian@163.com