脊髓損傷后修復與再生的研究進展*

鄒 云， 余資江

(貴州醫科大學 人體解剖教研室， 貴州 貴陽 550004)

·特約專論·

脊髓損傷后修復與再生的研究進展*

鄒 云， 余資江**

(貴州醫科大學 人體解剖教研室， 貴州 貴陽 550004)

脊髓損傷； 修復； 神經再生； 軸突； 髓鞘

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)是一種嚴重的致殘性損傷，世界各國的脊髓損傷發病率基本相同，每年的發病率約30～40/1 000 000，并有逐年增高的趨勢[1]。SCI后，除損傷引起的椎骨骨折或脫位導致的脊髓原發性損傷外，后期的繼發性損傷才是造成脊髓功能障礙的主要原因。Carlson等[2]總結了繼發性脊髓損傷的機制，包括缺血、生化改變、程序性細胞死亡、能量耗竭、毒性刺激物、神經遞質的積聚、脂質過氧化和自由基的產生及炎癥反應等，認為神經功能最終缺陷是由于繼發性損傷不同復合機制所致。每年的脊髓損傷新增患病人數都在不斷攀升，SCI已然成為全球性的醫療社會問題。本文就近年來國內外對中樞神經系統損傷后的修復與再生機制的研究狀況予以綜述。

1 脊髓損傷概述

脊髓損傷是由于外傷、炎癥、腫瘤等原因引起脊髓橫貫性損害而出現損傷平面以下的運動、感覺、括約肌及自主神經等功能障礙。脊柱最易受傷部位依次是頸段(C5～C7)、中胸段(T4～T7)和胸腰段(T10～L2)。損傷時約63.0%患者是較年輕的從業者，但在受傷10年以后68.3%的截癱患者和73.6%的四肢癱患者轉為失業者，高昂的后續醫療保健花費以及勞動生產力的缺失，給患者、家庭和社會帶來了沉重的負擔。盡管先進的醫療救助和治療使患者的生命得以延長，但嚴重的殘疾帶來的心理、社會和經濟壓力讓患者痛不欲生。

2 脊髓損傷的病理生理變化

脊髓損傷所引發的病理生理變化是一個復雜的級聯反應[3]。現已明確的脊髓損傷的發生發展過程包括兩種機制，一是原發性損傷，受傷瞬間外力或骨折脫位產生的機械力量造成神經元和內皮細胞的直接損傷，破壞發生于損傷后短時間內，組織壞死、細胞死亡瞬間發生[4]；二是繼發性損傷，一般情況下，原發性損傷極少造成整個脊髓橫切面的完全損害，繼發性損傷才是脊髓損傷后神經功能恢復的主要障礙，這一概念由Allen[5]于1911年首先提出，它是一個多因素、多途徑的損傷過程，在傷后數分鐘到數周內，氧自由基產生、反應性膠質細胞增生、炎癥細胞侵入，接著損傷區域神經再生的抑制因子增加，以上種種過程相互交織、相互影響，形成惡性循環，使脊髓組織發生變性、壞死，最終導致損傷區域逐漸擴大。在脊髓挫傷中，脊髓灰質損害重于白質，白質一部分功能得以保留；受傷幾分鐘后，神經細胞會發生電解質紊亂(細胞內Na+濃度增加，細胞外K+濃度增加,細胞內Ca2+濃度增加至中毒水平), 導致神經功能衰竭和脊髓休克，并持續約24 h，這決定了脊髓損傷的程度；接著出血和局部水腫發生，由于血管痙攣、血栓形成和機械壓迫導致微循環障礙，血管自我調節機制紊亂，進一步加重脊髓損傷，這種損傷大多不可逆轉，常會引起災難性的截癱或四肢癱。

3 脊髓損傷后修復與再生的影響因素

脊髓損傷時神經再生失敗的原因可以歸結為：神經元缺乏再生能力，髓鞘再生困難，缺乏生長促進因子，以及在脊髓中存在軸突生長抑制因素等阻礙了神經再生[6-7]。

3.1 神經元缺乏再生能力

脊髓損傷后神經元死亡及原發、繼發的神經元凋亡，使神經元的數量急劇減少，影響脊髓自我修復。盡管成體脊髓內有神經干細胞存在，然而內源性神經干細胞缺乏在脊髓損傷時替代損傷細胞的能力。因為與胚胎時期相比，成年體內神經干細胞的分裂頻率非常低，要擴充到能夠滿足再生需要的數量比較困難，而脊髓損傷后阻礙軸突再生的因素都能同時抑制內源性神經干細胞、神經祖細胞和成熟神經元的分裂和增殖。此外，cAMP水平的下降也能抑制神經細胞的再生和分化進程[8-10]。

3.2 髓鞘再生困難

髓鞘的作用主要是保護神經元并使神經沖動得到很快的傳遞，而髓鞘損傷后慢性的、進行性的脫髓鞘病變一直存在[11]，髓鞘的脫失會引起神經傳導的阻滯，從而喪失功能。細胞分裂是髓鞘再生的前提，內源性少突膠質細胞的前體細胞能對多種類型的損傷作出反應，并增生、分化，盡管在轉錄水平上與發育時相比有些不同，髓鞘再生仍依賴于發育調節基因的重新表達，再生的髓鞘以薄而短為特征[12-13]。脊髓損傷后，少突膠質細胞雖然能增生、分化，卻不能形成髓鞘。這是因為成熟的少突膠質細胞不能使軸突再髓鞘化，也沒有證據表明已分化的少突膠質細胞能回到其前體狀態。星形膠質細胞產生瘢痕形成物理屏障，并阻斷少突膠質細胞前體細胞的髓鞘再生，最終使髓鞘再生失敗。

3.3 缺乏神經生長促進因子

神經營養因子是一類具有促進和維持神經細胞生長、存活和分化作用的特異性蛋白質，是有力的神經生長促進因子[14-15]。目前已報道對脊髓運動神經元存活有關的神經營養因子有：(1)神經營養因子，包括BDNF,NT-3，neurotrophin4/5;(2)TGF-β超家族，包括GDNF，neurtrin, persephin和trtemin;(3)神經毒性細胞因子，包括CNTF,LIF及心肌營養因子-1(cardioteophin-1);(4)肝細胞生長因子；(5)胰島素生長因子等。大量實驗證明，這些神經營養因子不僅對正常的神經系統有營養作用，而且在中樞神經系統損傷的修復中起重要的作用，單純應用神經營養因子有誘導軸突再生的能力。但脊髓損傷后，星形膠質細胞不能像施萬細胞那樣產生多種神經營養因子，反而產生多種抑制物質，形成不利于生長錐延伸的“非允許環境”(non-permissive environment)，使最初的再生反應夭折。

3.4 軸突再生抑制因素

Cajal第一個提出中樞神經系統環境能抑制損傷后軸突再生，但直到最近才確定中樞神經系統的髓鞘所產生的許多抑制因子是導致軸突再生失敗的主要因素[16]。抑制因子還可來源于膠質瘢痕中的細胞外基質和化學排斥物分子[17]。來源于髓鞘的抑制因子主要有NogoA、髓鞘相關糖蛋白(myelin-associated glycoprotein，MAG)和少突膠質細胞髓鞘糖蛋白(oligodendrocyte myelin glycoprotein，OMgp)；來源于脊髓損傷處膠質瘢痕的有硫酸軟骨素蛋白多糖(chondroitin sulphate proteoglycans，CSPGs)，少突膠質前體細胞產生的versican，phosphacan， 星形膠質細胞產生的NG2，versican。這些髓鞘相關的軸突生長抑制分子的表達在脊髓損傷前后能維持相對的穩定，其中Nogo-A，MAG和OMgp競爭同一個Nogo-66受體(Nogo-66 receptor，NgR)，介導抑制軸突生長的功能。

由星形膠質細胞和結締組織成分構成的神經膠質瘢痕是一個研究最多、但了解很少的阻礙脊髓損傷后軸突再生的屏障[18]。在很長一段時間里，膠質瘢痕形成的機械阻礙被認為是脊髓損傷后再生失敗的原因。然而，近來的研究顯示膠質瘢痕遠遠不是只起機械阻礙作用的物理瘢痕，膠質細胞產生的抑制因子能與細胞相互作用，阻礙軸突生長[19-20]。膠質瘢痕產生的軸突生長抑制分子能使一個延伸活躍的生長錐轉變為營養不良的軸突末端，從而喪失長距離再生能力。當然，這種生長錐的營養不良也與脊髓中軸突生長抑制因子和脊髓再生的“非允許環境”有關。多種實驗模型均表明膠質瘢痕產生的抑制分子和由星形膠質細胞產生的抑制性分子都是再生失敗的參與者。膠質瘢痕中的反應性星形膠質細胞能上調Tenascin、Semaphorin3，Ephrin-B2、Slit priteins以及大量硫酸軟骨蛋白多糖，這些抑制因子即使在致密膠質瘢痕沒有形成時，也能使軸突再生失敗。細胞增生和特異性蛋白表達變化是脊髓損傷后星形膠質細胞激活的標志。雖然人們對星形膠質細胞特定的激活機制目前還不清楚，但根據已有的研究結果提出了好幾種因子可能參與星形膠質細胞激活并形成膠質瘤的假設。細胞因子或其他分子[21-22]，包括TNF-α、endothelin-1、IL-6、thrombin和CNTF可能觸發了膠質瘢痕化。這些因子中有些可能最初來源于血清中溶解的因子，也可能直接由星形膠質細胞、活化的小膠質細胞或外周的巨噬細胞產生。

軸突再生的抑制因子大多為一些化學排斥性軸突導向分子，這些分子在體內、體外排斥軸突，但在胚胎時期起軸突導向作用。規范的軸突導向分子包括導素(netrins)、slits、信號素(semaphorins)和ephrins，以及他們相應的受體DCC/Unc5H、Robo、neuropilin-plexin及Eph受體。

4 問題和展望

SCI后造成的勞動能力喪失、生活不能自理、并發癥等嚴重問題困擾著患者及其家庭。SCI機制尚未完全清楚，隨著分子生物學技術以及醫學技術的發展，相信在未來隨著對SCI后的病理生理過程認識不斷深入，必將改善脊髓損傷治療效果。

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(2015-06-10收稿，2015-07-04修回)

編輯： 周 凌

國家自然科學基金項目(81060108)

時間：2015-08-07

http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20150807.2253.028.html

R322.81

A

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