玻璃體腔注射貝伐單抗在增殖性糖尿病視網膜病變玻璃體手術中的應用*

李志強， 鐘敬雯， 蔡展謀， 田汝銀， 張國明**， 曾 鍵， 張福燕

(1.梅江區西郊街道西郊社區衛生服務中心， 廣東 梅州 514031； 2.暨南大學第二臨床醫學院深圳市眼科醫院， 廣東 深圳 518040； 3.貴州醫科大學附院 眼科, 貴州 貴陽 550004)

·臨床研究·

玻璃體腔注射貝伐單抗在增殖性糖尿病視網膜病變玻璃體手術中的應用*

李志強1， 鐘敬雯1， 蔡展謀1， 田汝銀2， 張國明2**， 曾 鍵2， 張福燕3**

(1.梅江區西郊街道西郊社區衛生服務中心， 廣東 梅州 514031； 2.暨南大學第二臨床醫學院深圳市眼科醫院， 廣東 深圳 518040； 3.貴州醫科大學附院 眼科, 貴州 貴陽 550004)

目的： 研究玻璃體腔注射貝伐單抗(IVB)在增殖性糖尿病視網膜病變(PDR)微創手術的應用時機和效果。方法: 選擇60例PDR(IV、V期)患者(60只眼)隨機分為術前IVB組及術畢IVB組，分別于玻璃體微創手術前1～2周及手術結束時行玻璃體腔IVB注射，觀察術后兩組患者術眼的視力及玻璃體再出血等并發癥。結果: 術前IVB組視力提高17只眼(17/30，56.7%)，術畢IVB組視力提高25只眼(25/30，83.3%)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=5.302，P<0.05)；術前IVB組術后玻璃體再出血有11只眼(11/30，36.7%)；術畢IVB組術后玻璃體再出血有3只眼(3/30，10.0%)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=4.789，P<0.05)。結論: 微創玻璃體手術術畢IVB比術前IVB治療更有利于提高PDR患者術后視力，降低術后玻璃體再出血等并發癥發生率。

貝伐單抗； 糖尿病視網膜病變； 眼外科手術； 玻璃體； 手術后并發癥

增殖性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy。PDR)是糖尿病的眼部嚴重并發癥，是目前世界上主要的致盲性眼病之一，預計到2030年全球將有5 100萬糖尿病視網膜病變患者面臨失明的危險[1]。PDR的治療目前多采取玻璃體切除術(pars plana vitrectomy，PPV)，但是由于術中出血、血管纖維膜剝離困難，甚至術后玻璃體再次出血及視網膜脫離等并發癥的發生而導致手術效果不佳。貝伐單抗(bevacizuma)是抗血管內皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體，能有效抑制新生血管形成，其玻璃體腔注射是輔助手術治療PDR的一種有效方法[2]。有研究表明PPV術前玻璃體腔注射貝伐單抗(intravitreal bevacizumab IVB)可減少PPV術中出血及術后并發癥的發生[3]。同時也有報道，術前IVB注射不會對術后玻璃體出血以及最終視力產生影響[4]。本文通過前瞻性對照研究，比較玻璃體微創手術聯合術前IVB與術畢IVB注射對改善PDR患者術后視力及預防術后玻璃體再出血等并發癥的效果，報告如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2014年12月60例確診PDR(IV、V期)患者(60只眼)進行前瞻性隨機對照研究，納入標準：符合國際糖尿病診斷標準(1997年美國糖尿病學會標準)，根據中國眼底病學組1984年制訂的“糖尿病視網膜病變分期標準”進行分期[5]，選擇IV、V期患者作為研究對象，空腹血糖控制在8 mmol/L以內。排除標準：曾接受過玻璃體腔貝伐單抗或者曲安奈德注射，曾接受全視網膜激光光凝術及內眼手術治療者，貝伐單抗禁忌人群；青光眼以及患有可能影響視力的其他眼部疾病的患者，凝血功能指標異常者。將術眼隨機分為術前IVB組和術畢IVB組，每組30只眼，術前IVB組IV期25例，V期5例，男19例，女11例，41～80歲，平均(50±11)歲；術畢IVB組IV期24例、V期6例，男20例，女10例，37～71歲，平均(51±9)歲。兩組患者性別、年齡及病情等一般資料比較差異無統計學意義，P>0.05。所有患者簽署知情同意書接受玻璃體腔注射IVB治療。

1.2 手術方法

術前IVB組玻璃體微創手術前1～2周先行玻璃體腔注射IVB，經內眼手術常規消毒鋪巾，表面麻醉后用1 mL注射器于顳下方角鞏膜緣后3.5 mm穿刺，貝伐單抗0.05 mL(1.25 mg)注入玻璃體腔，術后泰利必妥滴眼液點眼；1～2周后行免縫環23G標準三通道經睫狀體平坦部玻璃體切除術(pars plana vitrectomy，PPV)，玻璃體微創手術均由同一名資深專家于局麻下完成，術中剝除新生血管膜，解除牽拉，并行全視網膜激光光凝術，對于晶狀體混濁影響手術者聯合白內障超聲乳化摘除及人工晶體植入術；術畢典必殊眼膏、1%阿托品眼膏包眼。術畢IVB組玻璃體微創手術結束時，在顳下方角鞏膜緣后3.5 mm處穿刺，IVB 0.05 mL(1.25 mg)注入玻璃體腔，術畢典必殊眼膏、1%阿托品眼膏包眼。

1.3 術后處理

術后常規使用泰利必妥滴眼液4次/d，1周；氯替潑諾或百力特滴眼液6次/d，每周減1次用量，6周后停藥。

1.4 觀察指標

出院后1、2、4周門診復查，以后每月復查一次直至3個月，觀察術后兩組患者術眼的視力、玻璃體再出血等并發癥發生情況。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 手術情況

術前IVB組行23G微創玻璃體手術及激光視網膜光凝，聯合白內障超聲乳化及人工晶體植入術5例；術畢IVB組均行23G微創玻璃體手術、激光視網膜光凝及IVB，聯合白內障超聲乳化及人工晶體植入術5例。

2.2 術后視力

術前IVB組術后視力提高17只眼，比例為56.7%(17/30)，末次隨訪最佳矯正視力為0.1～0.6，平均(0.39±0.37)，其中≥0.5者7眼，0.3～<0.5者6眼，0.1～<0.3者4眼；術畢IVB組共30例30只眼，術后視力提高25只眼，比例為83.3%(25/30)，末次隨訪最佳矯正視力為0.1～0.8，平均(0.48±0.42)，其中≥0.5者14眼，0.3～<0.5者6眼，0.1～<0.3者5眼；兩組視力提高患者比例差異有統計學意義(χ2=5.302，P=0.023)。術后所有患者眼壓均處于正常范圍。

2.3 術后并發癥

術前IVB組術后早期前房纖維滲出4眼，血性房水5眼，后經消炎、散瞳及對癥治療后逐漸吸收，玻璃體腔再出血11只眼，占36.7%(11/30)。術畢IVB組術后早期前房纖維滲出3眼，血性房水4眼，經消炎、散瞳及對癥治療后1周內逐漸吸收，玻璃體腔再出血3只眼，占10.0%(3/30)；兩組玻璃體腔再出血患者比例差異有統計學意義(χ2=4.789，P=0.037)。

3 討論

PDR是糖尿病的眼部嚴重并發癥，是目前世界上主要的致盲性眼病之一。目前對PDR的治療多采取玻璃體切除術聯合全視網膜激光光凝術，但是由于黃斑水腫、術中出血、血管纖維膜剝離困難，甚至術后玻璃體再次出血或視網膜脫離等并發癥的發生而導致手術效果不佳。VEGF在糖尿病視網膜病變的發生發展中起了重要的作用，VEGF通過細胞間緊密聯結蛋白的磷酸化而增加視網膜血管的通透性[6-7]。PDR患者由于長期缺氧，視網膜細胞分泌VEGF過多，導致新生血管大量增生、玻璃體出血，引起增生性玻璃體視網膜病變，纖維血管膜受牽拉，最后導致牽拉性視網膜脫離，嚴重損害視力[8]。IVB是抗VEGF單克隆抗體，能有效抑制新生血管形成。一般認為，玻璃體腔注射IVB是治療增殖性糖尿病視網膜病變的一種有效方法[2]。PPV術前玻璃體內注射IVB可以降低玻璃體腔內VEGF水平，部分抑制VEGF的活動，減少視網膜血管滲出，抑制新生血管形成，減少PPV術中出血及術后并發癥的發生[3]。但術前注射IVB的最佳時間一直存有爭議,多數研究認為術前1周到10 d玻璃體腔注射能達到易化手術的效果[9-10]。也有研究認為，術前4 d內玻璃體腔注射會顯著增大牽拉性視網膜脫離的發生概率[11]。本研究發現，無論術前何時用藥，隨著玻璃體腔藥物的代謝以及PPV手術的切割、灌洗，術后玻璃體腔內藥物都會消失殆盡，從而影響療效。該結果與Romano等[4]報導術前IVB不會對術后玻璃體再出血以及最終視力產生影響相一致。

玻璃體手術聯合視網膜激光光凝術后早期，由于激光斑尚未形成，視網膜短期內尚處于缺血、缺氧狀態，玻璃體腔內VEGF暫時處于較高水平，從而引起視網膜血管通透性增加，黃斑水腫以及視網膜再次出血的風險性較高，所以導致術后視力改善不佳，甚至引起玻璃體腔再次出血而使手術失敗。PPV術畢時玻璃體腔注入IVB可適時對抗PPV術后早期玻璃體腔內的VEGF，降低玻璃體腔VEGF水平，減輕視網膜血管滲漏、出血，避免并發癥的發生，從而改善視功能、提高手術成功率。本研究結果證實，術畢IVB組術后視力改善25只眼，比例為83.3%(25/30)，末次隨訪最佳矯正視力為0.1～0.8，平均(0.48±0.42)；術前IVB組視力提高者17只眼，占56.7%(17/30)，末次隨訪最佳矯正視力為0.1～0.6，平均(0.39±0.37)；術畢IVB組明顯優于術前IVB組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。PPV術后再出血者，術前IVB組11眼，占36.7%(11/30)，術畢IVB組只有3眼，比例為10.0%(3/30)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。因此，微創玻璃體手術術畢IVB比術前IVB注射治療PDR更有利于提高患者的術后視力，降低術后玻璃體再出血的風險性，提高手術成功率。

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(2015-05-31收稿，2015-07-09修回)

中文編輯： 周 凌； 英文編輯： 趙 毅

Study on Application of Intravitreal Injection of Bevacizumab in Vitrectomy for Proliferative Diabetic Retinopathy

LI Zhiqiang1, ZHONG Jingwen1, CAI Zhanmou1, TIAN Ruyin2, ZHANG Guoming2, ZENG Jian2, ZHANG Fuyan3

(1.WesternCommunityHealthServiceCenterofMeijiangDistrict,Meizhou514031,Guangdong,China; 2.ShenzhenOphthalmologyHospital,theSecondClinicalCollegeofJinanUniversity,Shenzhen518040,Guangdong,China; 3.DepartmentofOphthalmology,GuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,Guizhou,China)

Objective: To investigate the time and effect of intravitreal injection of bevacizumab (IVB) in minimally invasive vitrectomy for proliferative diabetic retinopathy (PDR). Methods: Sixty patients diagnosed as stage IV and V of PDR were randomly divided into two groups: preoperative IVB group and postoperative IVB group, intravitreal injection of bevacizumab 1～2 weeks before and after minimally invasive vitrectomy. Postoperative visual acuity (VA), vitreous hemorrhage recurrence and other complications were observed. Results: There were 17 eyes whose VA increased in the preoperative IVB group, the proportion was 56.7% (17/30); there were 25 eyes whose VA increased in the postoperative IVB group, the proportion was 83.3% (25/30); there was a statistically significant difference (χ2=5.302，P<0.05). There were 11 eyes showed vitreous hemorrhage recurrence in the preoperative IVB group, the proportion was 36.7%(11/30); there were 3 eyes who had vitreous hemorrhage recurrence in postoperative IVB group, the proportion was 10.0%(3/30); there was a statistically significant difference (χ2=4.789，P<0.05). Conclusions: Comparing to preoperative IVB, minimally invasive vitrectomy combined with postoperative IVB for treating PDR is helpful to the improvement of visual acuity after surgery, the prevention of postoperative complications such as vitreous recurrent hemorrhage is more effective.

bevacizumab; diabetic retinopathy; ophthalmologic surgical procedures; vitreous body; postoperative complications

梅州市科技局項目(2013B71)； 貴州省科技攻關項目(黔科合S字2011-3109)； 貴州省科技基金(黔科合J字2008-2160)

時間：2015-08-07

http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20150807.2329.062.html

R587.1; R774.1

A

1000-2707(2015)09-0959-03

**通信作者 E-mail:zhang-guoming@163.com; simmonqiu1996@163.com