呼吸道病毒感染與哮喘＊

羅玉嵐 綜述，宋傳旺審校

（蚌埠醫學院醫學檢驗系免疫學教研室/安徽省感染與免疫重點實驗室，安徽 蚌埠 233030）

呼吸道病毒感染與哮喘＊

羅玉嵐 綜述，宋傳旺△審校

（蚌埠醫學院醫學檢驗系免疫學教研室/安徽省感染與免疫重點實驗室，安徽 蚌埠 233030）

哮喘； 呼吸道病毒； 感染； 炎癥

哮喘是一種以喘息為主要癥狀并受多種因素影響的慢性氣道性炎癥。呼吸道病毒感染能對哮喘發病的多個方面產生重要影響。嬰兒階段，喘息性疾病通常起源于呼吸道感染病毒，如呼吸道合胞病毒（RSV）、人鼻病毒（HRV）、變性肺病毒、冠狀病毒、流感及副流感病毒等。有嚴重喘息發作的嬰幼兒以后更有可能形成哮喘，因此呼吸道病毒感染與哮喘的起始密切相關。在學齡兒童或成人，呼吸道病毒感染相對溫和，但近80%的哮喘急性發作與氣道病毒感染相關，呼吸道病毒感染是導致哮喘患者因急性發作住院治療的主要病因之一［1－2］。因此加強理解呼吸道病毒感染與哮喘的起始與急性發作之間的關系及其相關機制異常重要，本文現就這方面做一綜述。

1 呼吸道病毒感染與哮喘的起始

呼吸道病毒感染作為哮喘發生的潛在起始因子，已被人們認識很多年了，但隨著歐美延續十多年的出生隊列研究結果的揭曉，人們對這一現象才有了更深層次的認識。喘息性疾病與氣道病毒感染相關，發生在所有年齡段的患者，通過研究生命早期喘息發作與氣道感染的聯系能得出氣道病毒感染與最后的哮喘開始有潛在的聯系。這種聯系多來自于RSV和HRV的研究。在嬰兒階段，RSV細支氣管炎與哮喘的癥狀有類似之處：哮鳴、短促呼吸、小氣道炎癥、呼吸窘迫等。嬰兒喘息性癥狀非常多見，特別在呼吸道病毒感染的患兒，但這種癥狀通常是短暫的，一般到3歲可以自愈；大約三分之一嬰兒由于細支氣管炎引發的喘息會反復發作，這種現象揭示嬰兒RSV細支氣管炎性喘息的頻繁發作可能啟動了哮喘的起始［3－4］。Sigurs［5］的研究表明，RSV感染及有哮喘家族史的個體哮喘發生的可能性增加。流行病學調查表明，嬰兒在出生后120天左右（即出生后最可能感染RSV的時間），因病毒性喘息疾病入院治療的可能性最大；前瞻性出生隊列研究證明生命早期由于RSV感染引發的喘息發作與兒童時期的持續性喘息和哮喘的產生有密切聯系。HRV也是生命早期呼吸道病毒感染的重要病因，它不僅限于上呼吸道，也可影響下呼吸道，因此HRV感染導致的細支氣管炎一般癥狀較重。嬰兒期HRV感染是哮喘發生的重要預測因子，兒童哮喘起源的出生隊列研究表明：對于6歲兒童的哮喘診斷來說，出生第一年HRV感染引發的喘息發作是比同一時間RSV感染引發的細支氣管炎更有力的預測因子，其中RSV感染后的哮喘發生風險增加2.6倍，HRV感染則是9.8倍。與HRV單獨感染相比，HRV與RSV聯合感染引起的喘息發作并未增加哮喘的發生率，因此HRV的氣道感染與哮喘的起始也有密切聯系［6］。呼吸道病毒也可以聯合氣源性過敏原影響哮喘的起始。Kusel等［7］報道，當有空氣變應原致敏記錄時，6歲兒童發生哮喘的風險增加2倍，當呼吸道有2種病毒感染的記錄時，哮喘發生的風險增加到4倍，如果存在2種致敏原和1種病毒感染的情況，哮喘發生的風險將增加到9倍。對于哮喘來說，呼吸道病毒感染和空氣變應原的致敏雖然是獨立的危險因子，但他們在起作用時，可能產生了協同效應。

2 呼吸道病毒感染與哮喘的急性發作

哮喘的急性發作是哮喘患者入院治療的重要原因。隨著PCR技術的出現，呼吸道感染被認為是哮喘急性發作的主要原因。Johnston等［8］的研究發現，85%哮喘急性發作與呼吸道病毒感染有關，其中有三分之二是HRV。Heymann等［9］的研究表明，在3～18歲年齡段患者哮喘急性發作有季節性模式，最常見于每年9～11月，對于3歲以上的這種患者，HRV是主要的呼吸道病毒。此外，處于急性發作的患兒體內存在明顯升高的IgE，其中84%對至少一種氣源性變應原敏感。這些數據表明，致敏機體對于伴有HRV感染的哮喘急性發作是一個重要的危險因素，IgE依賴的反應可能也參與了病毒感染引發的哮喘急性發作。病毒感染和變態反應引起的炎癥都能損傷氣道上皮，導致哮喘急性發作。一方面，病毒感染削弱了氣道上皮的屏障功能，導致變應原和刺激劑的吸收增加，從而加重變態反應性炎癥；另一方面HRV在損傷氣道上皮細胞中的復制要大于不損傷的上皮細胞，這意味著變應原誘導的氣道上皮細胞損傷促進了呼吸道病毒的復制，導致嚴重的臨床病癥。這個觀點也適用于其他空氣污染物，這就解釋了為什么暴露到有毒因子（如煙霧、NO2）也能增加相關的哮喘發作［10］。

3 呼吸道病毒導致的免疫平衡的破壞

呼吸道病毒感染可以破壞氣道中維持免疫平衡的一系列機制，這其中包括氣道黏膜樹突狀細胞（AMDC），AMDC在遷入引流淋巴結前呈現不成熟表型，有抗原監視功能。病毒感染時，呼吸道DC發生了一系列變化，影響了局部黏膜的免疫監視功能，其中包括黏膜中原本很少的漿細胞樣DC（pDC）的大量集聚，pDC是誘導黏膜耐受的關鍵細胞，也是IFN的主要來源細胞。其他受影響的細胞群體還包括巨噬細胞，動物實驗和臨床標本檢測證明，病毒感染后肺組織和肺泡灌洗液中M2型巨噬細胞的數目增多，并且壽命延長［11］。除了影響這些髓樣細胞群體的數量變化，病毒感染也可以有意義影響它們的功能表型。如Grayson等［12］的研究表明，副流感病毒感染后，Ⅰ型IFN可以誘導肺部DC表達FcεRⅠ，針對病毒的IgE抗體可以交聯FcεRⅠ誘導DC產生CCL28，由后者募集激活病毒特異的Th2記憶細胞，結果導致在已經存在的氣道炎癥基礎上，又增加了前炎癥細胞因子的釋放。有報道稱呼吸道病毒感染患者外周循環及組織中DC及巨噬細胞CCR2的表達上調，CCR2是介導這些細胞趨化到肺組織的重要力量。最近的研究證明，特應癥患者髓樣細胞γ鏈在Ⅰ型IFN刺激下，也呈現高表達的特點，因此這種患者FcεRⅠ功能性表達上調。這種FcεRⅠ功能性表達上調的抗原遞呈細胞在特異性IgE和氣道變應原存在的條件下，它們捕獲、加工、呈遞抗原信號給Th2記憶細胞的能力增加，因而將導致Th2型細胞因子分泌增多。另有報道稱呼吸道病毒感染誘導的哮喘發作患者體內表達白細胞介素（IL）－13受體的M2型巨噬細胞增多，在大量IL－4、IL－13等Th2型細胞因子的作用下，此型巨噬細胞產生自分泌型IL－13，從而進一步加重了哮喘癥狀［13］。因此呼吸道病毒感染放大和延長了針對變應原的炎癥反應。

呼吸道病毒感染引發的哮喘起始及急性發作還與其對機體天然免疫的影響有關。Chang等［14］的最新研究表明，H3N1流感病毒以非T、B、NKT細胞依賴性方式誘導BALB/c、C57BL/6等品系小鼠出現氣道高反應性等哮喘癥狀，但這種誘導卻依賴于天然輔助細胞及其受體ST2及IL－33、IL－13，進一步的研究發現，H3N1病毒可以誘導肺泡巨噬細胞產生IL－33，后者又進一步激活天然輔助細胞產生IL－13、IL－5，從而導致氣道高反應性及大量黏液生成，引發哮喘。Kim等［15］的研究表明，呼吸道仙臺病毒感染后，可直接或間接通過CD1d依賴的方式激活NKT細胞，其中CD4－NKT活化后產生的CCL13可以募集巨噬細胞到達局部，CD4－NKT分泌IL－13及通過其Vα14Jα18－TCR與巨噬細胞表面的CD1d直接接觸引發肺巨噬細胞激活，活化的巨噬細胞分泌IL－13并表達IL－13受體，大量產生的IL－13以自分泌或旁分泌的方式引起巨噬細胞Chi3l4、Fizz1、Arg1、Mmp12和Alox12e基因的表達增加，呈現M2型巨噬細胞的特點，這種仙臺病毒感染后引起的持續性IL－13增加最終導致氣道高反應性和黏液細胞的化生，引發哮喘。

4 呼吸道病毒感染與氣道炎癥

氣道上皮用HRV感染后，多潛能細胞因子（如IL－1β、IL－6、IL－11、G－CSF、GM－CSF）、化學因子（如CXCL8、CXCL5、CXXL10、CCL5）的表達上調，前者能調節粒細胞的存活和激化，后者可募集炎癥細胞入氣道。機體感染HRV時，氣道分泌物中也可發現這些細胞因子，引起下呼吸道炎癥。對于過敏性哮喘患者已存在的氣道炎癥來說，由于呼吸道病毒感染產生的炎癥因子將導致哮喘癥狀加重［16］。理論上，呼吸道上皮細胞受HRV感染后產生一系列趨化因子，可以募集多種炎癥細胞，但實際上多選擇性募集中性粒細胞和淋巴細胞。確實，中性粒細胞的數量、脫顆粒與病毒相關哮喘的癥狀加重有密切聯系，何種機制限制了其他免疫細胞的募集還不是十分清楚。有研究表明，IL－17A與煙霧改變了HRV誘導的呼吸道上皮細胞化學因子的分泌譜，募集中性粒細胞的趨化因子產生增加，趨化嗜酸性粒細胞和NK細胞的化學因子分泌降低［17］。

機體感染HRV產生CXCL8、IL－6，源于HRV與其受體ICAM－1的結合，由于ICAM－1本事并無內在酪氨酸激酶特點，也無受體酪氨酸活化基序，當ICAM－1與HRV結合后，可與細胞骨架連接蛋白ezrin結合，后者可作為連接物結合脾酪氨酸激酶（Syk），這個復合體的組裝不僅在病毒內化中起作用，也可啟動下游信號分子如p38MAPK、PI3K，最后引起炎癥因子的產生［18］。另一些細胞因子如CXCL10、CCL5，呼吸道病毒感染幾小時后才產生，由于紫外線處理的有復制缺陷的HRV并不能誘導上皮細胞產生這些細胞因子，因此這種較遲產生的細胞因子依賴于病毒的復制能力。關于呼吸道病毒復制產物誘導細胞因子產生的研究多集中在雙鏈RNA（dsRNA），3種模式識別受體（TLR3、RIG－1、Mad－5）可以結合dsRNA，這3種受體的下游信號最終集中于轉錄因子NF－κB、IRF的激活，然后調節多種炎癥相關基因的轉錄［19］。

5 呼吸道病毒感染與氣道重塑

哮喘患者一般都有氣道的結構改變，包括氣道平滑肌增生、上皮完整性破壞、上皮下基質膠原沉積、杯狀細胞增生、過量黏液產生、血管生成等，這些結構的改變伴隨有氣道的高反應性。現在的觀點認為，哮喘并非多年氣道炎癥反復作用的結果，而是伴隨著氣道炎癥一起產生［20］。呼吸道病毒感染是嬰兒喘息性疾病及哮喘形成的一個重要原因。兒童中有很多經歷了反復病毒感染誘導的哮喘，因此呼吸道病毒感染可以引起氣道重塑的開始和接下來的發展，現在有很多證據支持這個觀點。氣道上皮細胞受到HRV刺激后，其黏蛋白MUC5A的表達上調，這種上調依賴于上皮生長因子受體及ERK信號及NF－κB的激活。呼吸道病毒感染誘導氣道上皮產生的多種分子與基質蛋白的沉積和重塑相關，這其中包括TGF－β家族成員激活素A及EGF家族成員雙向調節素，這兩種蛋白可引起哮喘患者氣道上皮下基膜增厚［21］。呼吸道病毒感染可以增加氣道上皮MMP9的表達，但對MMP－9的抑制劑TIMP－1的產生無明顯影響。MMP－9與TIMP－1產生的不平衡將增加細胞外基質蛋白合成，引起氣道結構重塑。不管是兒童還是成人哮喘，呼吸道HRV感染均可通過刺激上皮細胞產生VEGF而增加氣道血管增生，VEGF的誘導依賴于ERK與p38MAPK途徑，但與NF－κB信號無關［22］。此外，呼吸道病毒感染所致氣道重塑與個體基因的多態性、病毒感染的時間、頻率、嚴重度等都有關。

6 小 結

呼吸道病毒感染與哮喘的起始和急性發作密切相關，這種聯系可能與病毒引起的炎癥反應、肺組織的免疫平衡破壞及氣道的結構重塑作用等相關。當然這種聯系是復雜的，有時還與針對變應原的變態反應相交叉，并且仍有一部分機制還不甚清楚，如病毒引起的炎癥模式及氣道免疫功能改變機制等，這些問題的澄清將有利于進一步闡明哮喘的發病機制及在未來形成更加有效的哮喘防控措施。

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10.3969/j.issn.1673－4130.2015.03.040

A

1673－4130（2015）03－0380－03

2014－11－04）

國家自然科學基金資助項目（81273273）；安徽省自然科學基金資助項目（1308085MH114）；感染與免疫安徽省重點實驗室開放課題項目（BYKL1203）。 作者簡介：羅玉嵐，男，在讀碩士研究生，主要從事炎癥的調控方面研究。△

，E－mail：chuanwangsong＠163.com。