可溶性ST2在心力衰竭中的臨床應用前景

王 霞 綜述，張秀明審校

（中山大學附屬中山醫院檢驗科，廣東 中山 528403）

可溶性ST2在心力衰竭中的臨床應用前景

王 霞 綜述，張秀明審校

（中山大學附屬中山醫院檢驗科，廣東 中山 528403）

可溶性ST2； 心力衰竭； 診斷； 預后

ST2是白細胞介素1（interleukin－1，IL－1）受體超家族成員之一，有跨模型（ST2L）和可溶性（sST2）兩種形式，一直以來被認為是一種孤兒受體，主要表達于Th2細胞、肥大細胞和成纖維細胞中，參與多種炎癥過程并發揮免疫調節功能。2005年，IL－33作為ST2的特異性功能配體被發現［1］，后來證實IL－33和ST2L結合具有心臟保護作用。研究表明，心力衰竭患者血清中sST2明顯增高，并能夠競爭性結合IL－33，阻斷IL－33/ST2L信號通路，參與心肌纖維化和心室重構［2］。sST2作為心力衰竭的一種新的標志物近年來受到廣泛的關注。近年來眾多研究表明sST2在心力衰竭中的應用價值至少與NT－proBNP相當。本文主要就sST2的生物學特性以及在心力衰竭中的臨床應用進行綜述。ST2的生物學特性1989年Tominaga等［3］首先發現了ST2基因。人的ST2基因約40kb，位于人類染色體2q12，可編碼一種可溶性蛋白（sST2）和一種跨膜形式蛋白（ST2L），兩者的轉錄分別受到不同的啟動子調控。現已知ST2存在4種亞型：sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。ST2V和ST2LV是ST2L的兩個剪接體，ST2L包括一個胞外結構域（3個連續的的免疫球蛋白模體）、一個跨膜片段和一個Toll/IL－1受體（TIR）胞內結構域；而sST2則缺失跨膜及胞內結構域，只有一個由9個氨基酸組成的獨特的C末端序列。

ST2基因表達于肥大細胞、輔助性T細胞2（Th2）、成纖維細胞、心肌細胞等。IL－33和靶細胞膜表面的ST2L結合通過下游的一系列分子激活NF－κB，從而促進Th2細胞釋放促炎因子IL－4、IL－5、IL－13。已經證實，在哮喘、自身免疫性疾病、肺纖維化和風濕性關節炎等疾病的病理生理過程中均有ST2的參與。近年來研究表明，ST2除了參與炎癥反應外，還與心血管疾病關系密切。

1 sST2在心力衰竭中的臨床應用

已發現許多標志物與心力衰竭有關，但作為心衰標志物需要滿足以下條件：（1）能夠很容易地被精確測量；（2）能夠反映心衰發生、進展中的一些重要病理生理過程；（3）不能僅僅概括已有標志物所提供的臨床信息；（4）必須有助于快速地建立診斷或者排除診斷，有助于精確的評估預后及為治療方案提供信息［4］。目前只有SNP能夠完全符合這些要求。在眾多新發現的標志物中，ST2是最有前途和希望的，2013年ACCF/AHA指南提出了一些與心力衰竭心肌纖維化和心室重構有關的標志物，sST2就是其中之一［5］。

研究表明在受到機械牽拉刺激后，心肌成纖維細胞釋放IL－33增多，與此同時，成纖維細胞與心肌細胞也會釋放ST2（其可溶性形式sST2水平要明顯高于跨膜形式ST2L），IL－33通過與ST2L結合在調節拉伸的心肌成纖維細胞和心肌細胞中發揮重要的保護作用。最新的理論認為sST2是IL－33的誘騙受體，大量的sST2能夠競爭性結合IL－33從而削弱IL－33/ST2L的內源性心肌保護作用，這一點在體內體外都得到了證實。另外在小鼠模型中，敲除ST2基因會導致嚴重的心肌細胞肥大和心臟間質纖維化；用抗體封閉sST2，大大減弱了心肌纖維化和心室肥大程度［6］。因而sST2與心肌纖維化和心室重構過程有密切關系。

1.1 sST2與急性心力衰竭

1.1.1 sST2與急性心力衰竭的診斷 急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）通常是急性起病或者在原有慢性心力衰竭基礎上急性加重，直接危及生命。臨床上常以突發嚴重呼吸困難為首要癥狀。對于急診科就診的呼吸困難的患者，快速地鑒別是心源性還是其他疾病引起的將直接影響患者的治療和預后。James等［4］隨訪了593位因呼吸困難去急診科就醫的患者，發現心衰引起的呼吸困難患者體內sST2水平明顯高于非心血管疾病引起的呼吸困難患者（0.50ng/mL vs.0.15ng/mL；P＜0.001），而且sST2水平直接與NYHA癥狀的嚴重程度呈正相關。但是在診斷AHF方面，sST2曲線下面積是0.74（P＜0.001），NT－proBNP曲線下面積是0.94（P＜0.000 1），sST2不如NT－proBNP［6］。也有研究顯示，sST2診斷以胸痛為首發癥狀的急性心力衰竭的靈敏度是73.5（55.8%～86.4%），特異度是79.6%（79.0%～80.1%），NT－proBNP的靈敏度是88.2%（73.6%～95.3%），特異度是66.2%（65.7%～66.4%）。sST2靈敏度不如NT－proBNP［7］。因此對于sST2在急性心力衰竭中的診斷價值尚沒有統一的定論，還需要進一步的研究。

1.1.2 sST2與急性心力衰竭的預后 眾多研究支持在心力衰竭的預后和危險分層方面，sST2有很高的價值。sST2預測急性心力衰竭病死率的靈敏度達72%（95%CI：62%～81%），特異度達56%（95%CI：49%～62%），陽性預測值是39%，陰性預測值是84%［6］。ROC分析表明，對于AHF 1年病死率，sST2曲線下面積是0.80，NT－proBNP是0.76，sST2的價值高于NT－proBNP［8］。但Socrates等［9］報道，在預測30d、90d、1年病死率方面，sST2、BNP和NT－proBNP沒有差異（30d AUCsST2＝0.76 vs.AUCBNP＝0.63，P＝0.14；vs.AUCNT－proBNP＝0.71，P＝0.79；90dAUCsST2＝0.74 vs.AUCBNP＝0.71，P＝0.5；vs.AUCNT－proBNP＝0.75，P＝0.72；1年AUCsST2＝0.72 vs.AUCBNP＝0.71，P＝0.76；vs.AUCNT－proBNP＝0.73，P＝0.68）。Boisot等［10］認為sST2和NT－proBNP在90d病死率預測方面沒有差異（AUCsST2＝0.78，95%CI＝0.69～0.88 vs.AUCNT－proBNP＝0.78，95%CI＝0.67～0.90），支持了Socrates等的結論。由此可得出sST2預測急性心力衰竭病死率的價值至少與NT－proBNP相當。另外，James等［4］發現sST2水平的改變程度對90d病死率有預測價值，sST2水平下降大于16%時病死率是7%，sST2水平下降小于16%時病死率達33%。連續檢測AHF患者sST2水平的改變對90d病死率的預測獨立于NT－proBNP，且與NT－proBNP的預測價值相當。也有研究證實，sST2水平的改變也是AHF 1年病死率強有力的預測因子［11－12］。Kaplan－Meie曲線顯示，sST2、BNP和NT－proBNP三者聯合檢測能夠明顯增加AHF高風險預測的準確性［6］。總之，大量的研究表明sST2對AHF的預后價值至少與NT－proBNP相當，并且聯合檢測可以提高AHF的危險分層，將為臨床提供更多信息。

1.2 sST2與慢性心力衰竭

1.2.1 sST2慢性心力衰竭的診斷 慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是各種心臟疾病的嚴重表現或終末階段，其5年生存率與腫瘤相仿，成為嚴重威脅人類生命的重要問題。在具有典型心力衰竭臨床癥狀的患者中，約1/3的患者射血分數正常或者輕微降低，對于這些患者難以及早診斷。近年來sST2作為心力衰竭的新的生化指標成為研究的熱點，邸玉青等［13］研究得出數據sST2診斷CHF的ROC曲線下面積為0.775，NT－proBNP為0.889，兩者聯合診斷的ROC曲線下面積為0.926。sST2或可作為NT－proBNP和超聲心動圖的補充手段，提高對CHF的診斷與鑒別。Ky等［14］選取了107個射血分數均大于50%的高血壓患者為研究對象，其中68個是穩定性心力衰竭患者，心功能Ⅱ～Ⅲ級，該研究將這68個個體稱作射血分數正常的心力衰竭患者（即HFNEF），sST2的曲線下面積是0.80（95%CI：0.70～0.89；P＜0.01），NT－proBNP是0.70（95%CI：0.58～0.79；P＝0.03），因此sST2診斷HFNEF較NT－proBNP有更好的價值。多變量分析表明sST2＞13.5ng/mL與高血壓患者中HFNEF有獨立相關性，以13.5 ng/mL作為截點，sST2診斷HFNEF的靈敏度是74%，特異度是74%，陽性預測值是83%，陰性預測值是62%，sST2水平能夠為高血壓患者中HFNEF提供診斷價值。

1.2.2 sST2慢性心力衰竭的預后 Bayes－Genis等［15］研究表明ST2在CHF中的遠期獨立預后價值超過了12種傳統因子（年齡、性別、紐約心功能分級、腎小球濾過率、LVEF、糖尿病、Na＋、血紅蛋白、缺血性心力衰竭、血管緊張素轉換酶抑制劑或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑治療以及 NT－proBNP）。與其他標志物如BNP和NT－proBNP相比，sST2不受年齡、腎功能或者體質量指數的影響。有文獻報道，sST2和NT－proBNP預測CHF1年病死率的價值相當（AUCsST2＝0.75，95%CI：0.69～0.79 vs.AUCNT－proBNP＝0.77，95%CI：0.72～0.81；P＝0.24），二者結合可提高預測價值，曲線下面積達0.80（95%CI：0.76～0.84）［16］。Damien等［5］在布魯塞爾的一個醫院對137位收縮性心力衰竭患者進行了平均4.2年的追蹤隨訪，最終86人死亡（惡化性心力衰竭46例；突然死亡29例；其他心血管事件死亡1例），10人進行了心臟移植，51人存活。統計結果發現，sST2中位數在心力衰竭患者中是43.8ng/mL，而在紐約心功能Ⅱ級患者是36.5ng/mL，在心功能Ⅲ級患者是54.3ng/mL，心功能Ⅳ級患者是72.2ng/mL，sST2與BNP（ρ＝0.65，P＜0.000 1）和NT－proBNP（ρ＝0.56，P＜0.000 1）有明顯的正相關，與左室射血分數呈明顯負相關（ρ＝－0.20，P＝0.017 7），證實了sST2與心力衰竭的嚴重程度呈正相關。在接下來的多變量COX回歸分析中，以心血管死亡作為隨訪的終點，AUCsST2＝0.76（95%CI：0.67～0.83），AUCBNP＝0.75（95%CI：0.66～0.82），AUCNT－proBNP＝0.74（95%CI：0.66～0.82），AUCproBNP＝0.72（95%CI：0.67～0.87），表明sST2是收縮性心力衰竭患者遠期心血管病死率相對最有價值的預測因子。同時表明，當sST2＜43.8ng/mL且BNP＜380ng/mL，對心血管病死率的預測達33%；sST2＞43.8ng/mL或者BNP＞380ng/mL，對心血管病死率的預測達77%；而當sST2＞43.8ng/mL且BNP＞380ng/mL時，對心血管病死率的預測達84%，說明兩者聯合預測價值更高。

2 sST2實驗室檢測

sST2還沒有廣泛用于臨床。實驗室檢測的標本主要是血清或者EDTA抗凝血漿，可在室溫穩定48h，4℃保存7d，－20℃保存1.5年，－80℃保存數年。其檢測主要用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）雙抗體夾心法。該類試劑盒目前有三種：（1）MBL ST2ELISA檢測試劑產自美國MBL公司，通過全球顯微閱讀生物計數有限公司，ELX800uv酶標儀450nm處進行比色分析，CV批內＜5%，CV批間＜15%；（2）R＆D公司ST2檢測試劑盒，人ST2/IL－1R4DuoSet?；（3）最近美國食品藥品監督管理局（FDA）認可的高靈度敏的sST2檢測方法，其檢測下限是2ng/mL，檢測上限是200ng/mL，批內變異系數是2.5%，批間變異系數是4.6%。目前尚無文獻報道其他檢測方法［17］。

3 存在問題及展望

sST2在炎癥、風濕、自身免疫性疾病，甚至腫瘤等疾病也都有升高，因而缺乏特異性。在心力衰竭中，sST2促進心肌纖維化和心室重構，但其具體作用機制尚不完全清楚。另外，sST2對心力衰竭的診斷及預后價值還需要大樣本病例資料進行前瞻性研究。

當前研究表明，sST2在心力衰竭的診斷，尤其是預后方面至少與NT－proBNP價值相當，并且聯合NT－proBNP有更高的預測價值，有助于提高其危險分層。心肌重構過程常常無明顯臨床癥狀，也很難確定重構開始出現的時間，不借助超聲心動圖等影像學手段就無法發現重構，這使得利用生物學標記物發現心肌重構這一病理過程變得很有吸引力。考慮到HF早期心肌重構的重要性，進一步探索sST2在高風險人群未來心力衰竭發展中的評估作用就顯得更有意義。

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10.3969/j.issn.1673－4130.2015.03.043

A

1673－4130（2015）03－0387－03

2014－10－01）

王霞，女，檢驗技師，主要從事臨床免疫學與檢驗的研究。