α－干擾素治療e抗原陽性慢性乙型肝炎療效的影響因素

徐少華，謝曉霞，應 軍，趙 靜，黃江華，朱 琳，唐春雪，楊 濤，鄭崛村

（1.三臺縣人民醫院，四川 綿陽 621100；2.成都醫學院檢驗醫學院，四川 成都 610083）

α－干擾素治療e抗原陽性慢性乙型肝炎療效的影響因素

徐少華1，謝曉霞1，應 軍1，趙 靜1，黃江華1，朱 琳1，唐春雪1，楊 濤1，鄭崛村2

（1.三臺縣人民醫院，四川 綿陽 621100；2.成都醫學院檢驗醫學院，四川 成都 610083）

目的研究在治療慢性乙型肝炎（CHB）患者中，使用干擾素（IFN）治療的影響因素。方法120例患者納入分析，選擇表面抗原、e抗原陽性的CHB患者，肌注α－IFN，治療劑量為300～500萬單位，根據結果分析治療12周和24周療效的影響因素。結果120例患者中完成治療12周的96例，完成24周的91例，完成e抗原－e抗體（eAg－eAb）血清學轉換的84例；其中母嬰垂直傳播者的轉換率低于非母嬰垂直傳播者，差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組e抗原血清學轉換率高于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論治療CHB初期，在IFN治療前，結合患者情況和ALT、HBV－DNA水平來預測治療效果，有助于最佳治療方案的制訂。

乙型肝炎表面抗原； 干擾素； 抗病毒治療； 預測因素

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的，以肝臟炎性病變為主，并可引起多器官損害的一種疾病。主要侵犯兒童及青壯年，少數患者可轉化為肝硬化或肝癌，是我國當前流行最為廣泛、危害性最嚴重的一種疾病。一旦確診為慢性乙型肝炎（CHB），抗病毒治療是極為必要的，它可以持久抑制HBV復制，降低傳染性，從而減少或預防肝硬化和肝癌的發生［1］。干擾素（IFN）是一種廣譜抗病毒劑，并不直接殺傷或抑制病毒，而主要是通過細胞表面受體作用使細胞產生抗病毒蛋白，從而抑制乙肝病毒的復制，分子生物技術和DNA重組技術等方面的技術突破和發展使得IFN開始成為抗病毒治療的首選和常規藥物。對IFN抗HBV治療前結合患者情況來預測治療效果，對最佳治療方案的制訂有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2014年1月在本院就診的HBsAg、HBeAg陽性CHB患者，診斷均符合2000年《病毒性肝炎防治方案》診斷標準。療效判定符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》治療應答標準［2］。選入人群：（1）HBsAg、HBeAg陽性；（2）年齡大于或等于16歲；（3）ALT＞80U/L并持續6個月以上；（4）HBV－DNA為1.0×103～1.0×108copies/mL；（5）未合并其他肝炎病毒感染；（6）未進行過抗病毒治療。

1.2 治療方法及療程 對患者以肌注α－IFN，治療劑量為300～500萬單位；前4周每天1次，以后隔日1次。第1周末檢查血常規、肝功；治療4周后檢測血常規、肝功、HBV－DNA定量、甲狀腺功能檢查、B超常規檢查；治療前一定注意告知患者可能發生的不良反應，和應對方法。治療第1月后，每3個月監測血常規、肝功能、腎功能，進行HBV－DNA定量、甲狀腺功能檢查、B超常規檢查；根據患者對不良反應的適應情況而延長給藥時間、減量或停藥。

1.3 方法 根據患者情況分為常規組和對照組，以ALT≥200U/L且HBV－DNA≤1.0×106copies/mL者為對照組，其余為常規組。肝功能檢查采用西門子2400全自動生化分析儀上機分析儀；乙肝病毒標記物定量檢測，采用科美－600型酶化學發光分析儀上機分析儀；HBV－DNA定量檢測，采用實時熒光定量PCR法，檢測儀器為博日公司生產的全自動熒光定量PCR儀，試劑盒由深圳匹基公司提供，HBV－DNA檢測下限為1.0×103copies/mL。嚴格執行分析前處理和檢查標本質量，防止溶血、脂血等對檢查結果的影響［3－4］。

1.4 統計學處理 采用SPSS13.0統計分析軟件處理數據，以表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 常規組和對照組基線資料的比較 兩組符合入選標準的患者120例，兩組患者的性別和年齡的特點相似，年齡16～45歲之間，平均24.6歲，其中男性81例（66%），女性39例（34%）；感染途徑為可疑母嬰垂直傳播者73例，非母嬰垂直傳播者47例；ALT≥80U/L且ALT≤200U/L者52例，ALT≥200U/L者68例；HBV－DNA為1.0×103～1.0×106copies/mL者79例；HBV－DNA≥1.0×106copies/mL者41例。

2.2 常規組和對照組治療情況 120例患者以肌注α－IFN治療，完成12周治療的96例，完成24周治療的91例，完成e抗原血清學轉換的84例；其中有4例因無力承擔費用而放棄治療，1例因血小板低于40×109/L終止治療，2例因促甲狀腺激素（TSH）升高終止治療，17例因發熱、乏力、頭痛、四肢酸軟等類似感冒癥狀，1月后伴隨脫發等不良反應，無法堅持而放棄治療。

2.3 常規組和對照組療效的比較 完成治療12周的96例患者中，發生e抗原血清學轉換61例（66%），完成24周的91例患者中，發生e抗原血清學轉換72例（81%），兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。e抗原血清學轉換與患者性別無關，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 感染路徑與療效比較 完成治療12周的96例中母嬰垂直傳播者63例，完成24周的91例中母嬰垂直傳播者60例；兩類感染路徑的患者間e抗原血清學轉換率比較，非母嬰垂直傳播者轉換率高于母嬰垂直傳播者，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 治療前ALT水平不同者治療效果比較 完成治療12周的96例中ALT：80～200U/L者43例，ALT≥200U/L者53例；完成24周的91例中ALT：80～200U/L者41例，ALT≥200U/L者50例；兩類患者的e抗原血清學轉換率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.6 治療前HBV－DNA病毒載量不同者療效比較 完成治療12周的96例患者治療前HBV－DNA范圍為1.0×103～1.0×106copies/mL的67例；完成24周的91例患者治療前HBV－DNA范圍為1.0×103～1.0×106copies/mL的62例。治療前HBV－DNA為1.0×103～1.0×106copies/mL者與HBV－DNA≥1.0×108copies/mL者e抗原血清學轉換率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討 論

HBV侵入人體后，與肝細胞膜上的受體結合，脫去包膜，穿入肝細胞質內，然后脫去衣殼，部分雙鏈環狀HBV－DNA進入肝細胞核內。在宿主酶的作用下，以負鏈DNA為模板延長正鏈，修補正鏈中的裂隙區，形成共價閉合環狀DNA（cccDNA）。胞質中的子代部分雙鏈環狀DNA也可進入肝細胞核內，再形成cccDNA并繼續復制，cccDNA半壽（衰）期長，很難從體內徹底清除［5－6］。

慢性乙型肝炎治療的總體目標是最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生。以肌注αIFN治療HBsAg陽性（CHB）患者進行抗病毒治療，能取得較高的eAg－eAb血清學轉換率，完成治療12周的96例中轉換率61%，完成24周的91例中轉換率83%。目前臨床上使用的抗病毒藥物只能抑制循環中復制，對肝細胞內存在的處于基因整合狀態的MK1不起作用，分階段、系統、持續的抗病毒治療，仍然時治療CHB的重要手段，從而最終獲得的eAg－eAb血清學轉換率也越高，這與國內外很多學者的報道的結論一致［7］。

本文結果表明，在對患者進行抗病毒治療時，HBV－DNA的抑制程度和eAg－eAb血清學轉換率與治療前患者的性別的關系不大。感染路徑的比較分析發現母嬰垂直傳播者，其e抗原血清轉換率比非母嬰垂直傳播者明顯降低。原因可能是母嬰垂直傳播者在圍生期或嬰幼兒期感染HBV時免疫系統未發育成熟，95%的感染者形成免疫耐受，極少出現免疫清除現象；非母嬰垂直傳播者在成人期感染HBV，其免疫系統發育成熟，僅5%形成免疫耐受，導致IFN療效不同。治療前ALT水平比較發現ALT≥200U/L者血清學轉換率較高，ALT主要存在于肝細胞漿內，其細胞內濃度高于血清中1 000～3 000倍，世界衛生組織推薦為肝功能損害最敏感的檢測指標，ALT的高低可以作為肝損害的外在表，現在一定程度上代表著肝細胞的炎癥程度及機體反應狀態。本研究觀察到e抗原血清學轉換率，常規組為69%，對照組為89%，表明在治療前ALT水平較高，治療后明顯快速下降的患者對IFN治療有良好的反應，可能與抗病毒治療后機體免疫系統被迅速被激活，開始肝細胞內的病毒進行清除，肝臟炎癥反應減輕有關［8］。治療前HBV－DNA病毒載量比較發現HBV－DNA載量為1.0×103～1.0×106copies/mL者有較高的e抗原血清學轉換率。這可能是由于HBV感染的自然史一般可分為3個期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動或低（非）復制期，HBV－DNA定性和定量檢測反映病毒復制情況或水平，抗病毒治療在感染早期能夠更快地引起病毒學應答，而機體免疫系統尚未耐受［9］。

綜上所述，在使用IFN抗HBV初始階段，可以通過患者感染途徑、ALT水平、HBV－DNA載量來預測治療效果。在治療前和治療過程中，與患者進行充分溝通和鼓勵是極為必要的，讓患者對治療的時間、費用、不良反應有足夠的認識和準備，不持續、不完整的治療，只會進一步家中國肝臟損害。

［1］林芳，馮霞，閆惠平，等.慢性乙型肝炎患者HBeAg特異性T細胞應答與血清HBeAg滴度變化的關系研究［J］.國際檢驗醫學雜志，2013，34（24）：3312－3313.

［2］趙余，周智，任紅.干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效再評價［J］.重慶醫學，2011，40（12）：1147－1149.

［3］ 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南［J］.實用肝臟病雜志，2006，9（1）：8－18.

［4］ 徐少華，謝曉霞，鄭崛村.換血療法對高膽紅素血癥新生兒血液常規和電解質檢測結果的影響［J］.國際檢驗醫學雜志，2012，33（18）：2266－2267.

［5］李偉紅.α－干擾素聯合苦參素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效觀察［J］.實用肝臟病雜志，2014，02（2）：186－187.

［6］ 徐少華，謝曉霞，鄭崛村.血清胱抑素C與尿微量白蛋白在糖尿病腎病中的診斷價值［J］.西部醫學，2012，24（8）：1623－1625.

［7］ 黃光明，張大志，何華，等.核苷類似物治療e抗原陽性慢性乙型肝炎療效的預測因素分析［J］.重慶醫學，2010，39（10）：1264－1266.

［8］ 范公忍，熊錦華，王帥，等.藥物治療過程中乙型肝炎患者血清病毒外膜大蛋白與病毒核酸的檢測分析［J］.國際檢驗醫學雜志，2011，32（15）：1714－1715.

［9］ 王亞東，張莉，申川，等.慢性乙型肝炎病毒感染者不同階段γ干擾素及其誘導蛋白10表達變化［J］.中華傳染病雜志，2014，32（1）：43－47.

10.3969/j.issn.1673－4130.2015.03.051

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2014－11－28）