HAG方案治療老年急性髓細胞白血病的療效觀察*

高曉艷 劉 梅 田小清 呂潤林

陜西省榆林市第二醫院(榆林 719000)

HAG方案治療老年急性髓細胞白血病的療效觀察*

高曉艷 劉 梅 田小清 呂潤林

陜西省榆林市第二醫院(榆林 719000)

目的：探討HAG方案治療老年急性髓細胞白血病的臨床療效。方法：選取我科2011年1月至2014年1月采取HAG方案(高三尖杉酯堿1mg 靜脈滴注 d1-14；阿糖胞苷25mg 皮下注射 q12h，d1-14；重組人粒細胞集落刺激因子200ug 皮下注射，d1-14)治療的老年患者17例，對比治療前及治療2個療程后14d的血象和CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平，同時評價其臨床療效。結果：治療2個療程后14d的白細胞趨于正常，紅細胞、血紅蛋白和血小板顯著高于治療前，P<0.01。治療2個療程后14d的CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平顯著高于治療前，P<0.01。CR率52.94%，PR率17.65%，總有效率70.59%。結論：采用HAG方案治療老年急性髓細胞白血病可獲得較滿意的臨床療效。

目前隨著我國步入老齡化社會，老年人群罹患急性白血病的幾率逐年提升，其中尤以急性髓細胞性白血病最為常見，多數患者發病年齡均超過了60歲，白血病屬于原因不明確的一類造血系統惡性腫瘤，由于諸多因素造成患者免疫功能低下，而且患者接受化療后骨髓處于抑制狀態，容易出現感染，降低了患者的生活質量[1]。目前臨床上針對老年人群急性髓細胞性白血病的治療方案存在較多的爭議，由于常規的化療劑量患者常無法接受，而且相關的病死率較高，完全緩解率相對較低，預后較差，因此目前探討一種安全有效、能夠延長患者生存期的化療方案極為重要[2]。我院觀察了HAG化療方案在治療老年急性髓細胞白血病中的治療效果，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取我科2011年1月至2014年1月采取HAG方案化療的老年患者17例。所有患者均經骨髓細胞形態學、細胞化學染色、流式細胞儀免疫學分型確診,符合FAB急性髓細胞白血病MICM分型標準[3]。排除合并嚴重心、肝、肺、腎疾病的患者。其中男性9例，女性8例；年齡61～87歲，平均年齡68.9±3.4歲；按照FAB分型，M1 1例，M2 7例，M4 6例，M5 3例。

2 化療方案 采用HAG方案進行化療，高三尖杉酯堿(HHT) 1mg，靜脈滴注d1-14；阿糖胞苷(AraC) 25mg 皮下注射q12h，d1-14；重組人粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 200μg皮下注射，d1-14，在應用阿糖胞苷前12h使用，化療中如果白細胞超過20×109/L則停用重組人粒細胞集落刺激因子。在化療前要觀察患者心、腎、肝、肺臟的功能，化療過程中注意補液量，保護重要臟器功能，在化療的過程中要密切關注患者血象的改變，對于有嚴重骨髓抑制患者應安排入住相對無菌病房，同時輸注紅細胞和血小板懸液，出現感染的患者積極給予抗菌藥物治療。

3 觀察指標

3.1 血常規水平:應用全自動血球分析儀檢測所有患者治療前及治療2個療程后14d的血常規，對比治療前后的白細胞、紅細胞、血紅蛋白和血小板水平。

3.2 CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平:采用流式細胞術檢測所有患者治療前及治療2個療程后14d外周血中CD3、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平。其中試劑盒為SimuItest IMK Lymphicyte試劑盒，流式細胞儀為FACsort(Becton Dickinson公司)。

3.3 臨床療效和不良反應:所有患者在治療2個療程后14～21d行骨髓細胞形態學檢查，療效評價標準參照張之南主編的《血液病診斷及療效標準》，完全緩解(CR)，骨髓原始細胞<5%，外周血中性粒細胞>1.5×109/L，血小板>100×109/L；部分緩解(PR)，骨髓原始細胞5%～20%，外周血中性粒細胞>1.5×109/L，血小板>100×109/L；未緩解(NR)，骨髓原始細胞>20%[4]。

結 果

1 治療前后的血象對比 治療前后的血象對比，見表1。治療2個療程后14d的白細胞趨于正常，紅細胞、血紅蛋白和血小板顯著高于治療前(P<0.01)。

表1 治療前后的血常規對比

注：與治療前比較，*P<0.01

2 治療前后的CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平對比 見表2。治療2個療程后14d的CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平顯著高于治療前(P<0.01)。

表2 治療前后的CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+

注：與治療前比較，*P<0.01

3 治療2個療程后的臨床療效 治療2個療程后，17例患者中CR9例，CR率52.94%，PR3例，PR率17.65%，總有效率70.59%。其中化療期間出現骨髓抑制15例，化療后外周血細胞經過9～14d恢復；6例出現I-II度的胃腸道不良反應；2例出現肝損，經保肝治療后好轉；7例出現發熱，經抗生素治療后體溫逐漸恢復正常。治療期間無患者死亡。

討 論

老年急性髓細胞白血病近年來的發病率逐年提高，本病具有獨特的生物學臨床特征，由于白血病細胞主要起源自白細胞較早期發展的階段，因此具有預后不良的遺傳學變化，而且多藥耐藥的基因表達極為常見，這讓老年患者的化療耐受程度較差[5,6]。而且老年患者接受化療后容易出現骨髓抑制，部分患者合并有糖尿病、慢性支氣管炎以及高血壓等多種慢性疾病，因此在化療過程中容易合并感染，因此易誘發出血以及多臟器功能的衰竭，危及患者生命安全。大量的實驗研究發現老年急性髓細胞白血病較為難治，緩解率較低，主要考慮和以下因素有關，首先異常的核型在老年急性髓細胞性白血病中較為常見，各種染色體出現異常，特別是其中的5號和7號染色體異常率較高，而這兩種染色體同患者的預后關系十分密切；其次老年患者骨髓增生異常綜合征與骨髓增值性疾病的病變幾率要高于年輕人群，而且老年白血病患者中多藥耐藥基因的表達率高達70%；第三就是由于老年人群的各器官功能出現老化衰退，合并的基礎疾病較多，因此對化療耐受性較差，嚴重的限制了化療藥物的應用，特別是如冠心病患者左心室射血分數的降低會限制蒽環類化療藥物的應用[7]。

我院選擇了HAG的化療方案，高三尖杉酯堿屬于由三尖杉屬的植物中分離抗腫瘤生物堿之一，是細胞周期特異性的藥物，可以對G1和G2期的細胞起到強大的殺傷作用，對S期細胞作用相對較小，通過抑制了真核細胞蛋白質合成進而抑制氨酰基-tRNA對于核糖的結合與核糖體及肽鏈的合成，因此可以影響多聚體形成前早期階段，可以讓多聚核糖體發生解聚，干擾了腫瘤細胞蛋白質核糖體功能。阿糖胞苷則屬于嘧啶類的抗代謝藥物，作用在腫瘤細胞的S增殖期，抑制細胞DNA合成，同時可以干擾細胞的增殖，該藥物在進入到人體后可以經過激酶磷酸化后變為阿糖胞苷三磷酸與阿糖胞苷二磷酸，前者可以抑制DNA聚合酶形成，后者可以抑制二磷酸胞苷變為二磷酸脫氧胞苷，進而可以抑制DNA的聚合與合成[8]。研究顯示兩種藥物不具有交叉耐藥。近些年來的研究顯示急性髓細胞性白血病患者具有G-CSF受體表達，通過將三種藥物的聯合使用能夠驅動靜止期的G0期細胞進入到細胞的增殖周期，讓S期細胞數量增多，細胞內的DNA多聚酶的活性增多，同時能夠增強細胞內阿糖胞苷的代謝水平，可以讓DNA的合成下降，而阿糖胞苷作用在S期，因此G-CSF存在的話會讓阿糖胞苷殺傷濃度下降，白血病細胞暴露在低劑量的阿糖胞苷作用下優先被殺死，因此可以增強S期特異性下撥毒藥物阿糖胞苷對于白血病細胞的殺滅效果。而且該方案通過誘導化療可以延長藥物的作用時間，增加了劑量的累積，可以誘導白血病細胞轉變為正常細胞，而且細胞的毒副反應能夠殺傷白血病細胞，作用相對緩和，骨髓抑制程度相對輕微，可以加速化療中性粒細胞恢復速度，讓感染更容易控制[9,10]。本研究顯示，患者治療后白細胞(5.17±2.28)×109/L，紅細胞(4.18±0.71)×1012/L，血紅蛋白122.37±21.58g/L，血小板155.72±30.75×109/L，說明該化療方案可以提高患者紅細胞、血紅蛋白與血小板濃度，不會顯著降低白細胞計數，說明適合老年患者的化療。在免疫功能方面，治療后CD3+(68.37±7.82)，CD3+CD8+(39.34±5.83)，CD3+CD56+(12.89±2.08)，說明該化療方案在提高患者免疫功能方面具有重要的作用。2個化療周期后，17例患者中CR9例，CR率52.94%，其中化療期間出現骨髓抑制15例，化療后外周血細胞經過9～14d恢復；6例出現I-II度的胃腸道不良反應；2例出現肝損，經保肝治療后好轉；7例出現發熱，經抗生素治療后體溫逐漸恢復正常。說明本化療方案在完全緩解率方面效果較好，而且患者不良反應癥狀相對較輕，經過積極地治療后均不會影響患者治療效果。

綜上所述，HAG方案應用在老年急性髓細胞白血病患者的化療中療效可靠，能夠改善患者免疫細胞功能，不良反應相對較輕微，易于恢復，值得在臨床上使用。

[1] 李 喬，陳芾珩． CAG與HAG方案治療初治老年急性髓系白血病的療效比較[J]．汕頭大學醫學院學報，2013，26(1)：28-29.

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[4] 楊 洋，楊 波，蔡力力，等．自體 CIK 細胞聯合化療治療老年急性髓細胞白血病的臨床研究[J]．中國實驗血液學雜志，2014，22(1)：58-63.

[5] Colita A，Colita A，Berbec NM，etal．Particular clinical and therapeutical aspects in acute myeloid leukemia in elderly patients[J]．Maedica/A Journal of Clinical Medicine，2011，6(4)：287-289.

[6] 姚一蕓，朱 琦．減低刻量IA方案治療老年急性髓細胞白血病患者的療效觀察[J]．臨床血液學雜志，2011，1(1)：9-12.

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[8] 楊 洋，楊 波，脫 帥，等．含胸腺肽免疫增強的自體CIK細胞聯合IL-2方案治療高齡彌漫大B細胞淋巴瘤[J]．軍醫進修學院學報，2012，33(5)：441-443．

[9] 楊 洋，楊 波，脫 帥，等． 自體CIK細胞聯合IL-2治療難治性脾非霍奇金淋巴瘤1例[J]．軍醫進修學院學報，2012，33(3)：285-287．

[10] 蔡力力，楊 洋，楊 波，等． 含胸腺肽增強免疫的自體CIK細胞輸注聯合小劑量IL-2方案治療老年人B-CLL的近期療效觀察[J]．中國實驗血液學雜志，2012，20(3)：564-570．

(收稿：2014-08-22)

*陜西省科技攻關項目(2012K190506)

白血病，髓樣，急性/治療 @HAG方案 老年人

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10.3969/j.issn.1000-7377.2015.04.028