藏藥處方使用訶子烏頭配伍的概況及減毒機理分析

王 璞 王嘉倫 王亞旭 王聿成

(北京中醫藥大學中藥學院，北京，100102)

藏藥處方使用訶子烏頭配伍的概況及減毒機理分析

王 璞 王嘉倫 王亞旭 王聿成

(北京中醫藥大學中藥學院，北京，100102)

目的：對藏藥處方中訶子與烏頭的配伍概況及訶子配伍烏頭的減毒機理進行分析，探討其配伍的機理和意義。方法：從《四部醫典》和《藏醫秘方精選》中遴選出訶子配伍烏頭的相關處方進行分析；通過檢索中國期刊全文數據庫，查找與訶子及烏頭的相關化學成分研究文獻，進行遴選分析。結果：從選出相關藏藥處方中發現，訶子與烏頭配伍，訶子通常用量大于烏頭；通過相關文獻分析，訶子配伍烏頭減毒存在物質基礎。結論：藏藥處方中烏頭常配伍訶子共用，訶子配伍烏頭減毒的情況及機理已有初步的分析結果，進一步的相關研究需要繼續進行。

藏藥；訶子；烏頭；配伍；減毒機理

文獻整理發現，在藏醫臨床中[1]，訶子與烏頭配伍使用非常多見，并且在多種疾病的治療方劑中，二者配伍是其主要組成部分。我們在很多處方中發現，具有毒性的烏頭，用量較大，而同時訶子的量也相應增大。因此，筆者就二者在藏醫藥處方中[2]的配伍使用進行了一系列的文獻研究及藥理分析，旨在探討其配伍規律和意義。

1 含有訶子配伍烏頭的藏藥處方分析

1.1 處方整理結果[3-4]筆者共搜集了近七十首藏藥處方，按臨床所治疾病分類，共分為15類疾病，包括風上血亢、赤巴病、培根病、不消化癥、痞瘤癥瘕、一般熱病、流感、喉蛾、痢疾、急性黃疸、頭顱疾病、胃病、風濕、膽囊炎及其他疾病，方中使用烏頭有船形烏頭、草烏、細葉烏頭、白花烏頭和生烏頭。整理結果見表1。

1.2 處方小結 通過以上整理，得出以下結論：通常情況下，在同時使用訶子和烏頭的處方中，訶子的用量常大于烏頭，大約為其1.5～6倍，而且訶子與烏頭的用量都較大，大于50 g(四十首方子)。同時，在少量處方中，訶子與烏頭的用量相等，在個別處方中訶子的用量大約是烏頭的二分之一。故可以認為，訶子與烏頭配伍很大可能為利用訶子緩解烏頭的毒性。

2 訶子配伍烏頭的解毒機理分析

通過對以上資料整理的分析，初步了解了藏藥處方中訶子緩解烏頭毒性的配伍思想，筆者進一步應用文獻數據庫[5]從現代化學成分角度研究分析訶子對烏頭的解毒作用。

2.1 烏頭與訶子的主要化學成分 烏頭屬植物生物堿包括雙酯型生物堿、單酯型生物堿、氨醇型生物堿和其他類生物堿。烏頭屬藥用植物的主要成分是雙酯型生物堿，約占總重的7%～10%，具有顯著的生理活性，同時也是毒性成分。烏頭屬雙酯型生物堿的基本骨架可分為三大類：C18-，C19-，C20-二萜生物堿類。其中C19-雙酯型生物堿是目前發現最多的一類生物堿，也是目前發現最具毒性的植物成分之一，又常稱為烏頭堿型生物堿，如烏頭堿(Aconitine)、中烏頭堿(新烏頭堿Mesaconitine)，次烏頭堿(下烏頭堿Hypaconitine)、去氧烏頭堿(De-oxyaconitine)等[6]。

表1 藏藥處方中訶子與烏頭的用量比

以川烏為例，其含雙酯型烏頭堿約0.4%～0.8%，如烏頭堿、中烏頭堿、下烏頭堿、杰斯烏頭堿(Jasaconitine)、異翟雀堿(Isodelphinine)等。這類化合物的分子結構中，C8-OH乙酰化，C14-αOH芳酰化(苯甲酰化、茴香酰化或肉桂酰化)，因而呈強烈的毒性，是烏頭中的主要毒性成分。川烏中單酯型烏頭堿分子結構中僅C14-αOH芳香化，如苯甲酰烏頭胺(Benzoylaconine)、苯甲酰中烏頭胺(Benzoylmesaconine)和苯甲酰下烏頭胺(Benzoylhypaconine)，這類化合物的毒性明顯減小，僅為雙酯型烏頭堿的1/1000～1/100，若進一步水解為相應的醇胺(烏頭胺、中烏頭胺和下烏頭胺)，則幾乎無毒性，且作用性質也與母體化合物不同[7]。

訶子果實含鞣質21%～37.36%，去核果肉較全果肉含鞣質為高，嫩的果實較成熟果實含鞣質多。其主要成分為訶子酸(Chebulinic Acid)、訶黎勒酸(Chebulagic Acid)、1，3，6-三沒食子酰葡萄糖(1，3，6-trigalloyl-β-glucose)及1，2，3，4，6-五沒食子酰葡萄糖(1，2，3，4，6-pentagalloyl-β-glucose)、鞣云實素(Corilagin)、原訶子酸(Terchebin)、并沒食子酸(即鞣花酸(Ellagic Acid)及沒食子酸。此外葉及果實尚含莽草酸(Shikimic Acid)、去氫莽草酸(Dehydroshikimic Acid)、奎寧酸(Quinic Acid)、阿拉伯糖(Arabinose)、果糖(Fructose)、葡萄糖(Dextrose)、蔗糖(Sucrose)、鼠李糖和氨基酸；氨基酸鮮品中有11種，干品中有7種[8]。還含番瀉苷A(Sennoside A)、訶子素(Chebulin)、維生素P 19～103 mg/100 g、維生素C 92 mg/100 g(鮮果)、鞣酸酶(Tannase)、多酚氧化酶(Polyphenol Oxidase)、過氧化物酶、抗壞血酸氧化酶等[9]。

2.2 烏頭中毒表現及救治 烏頭毒性很強，臨床上多因誤服過量或服用生品藥酒及生品不經久煮或配伍不當而致中毒，中毒癥狀主要表現在神經系統和循環系統為主，其次為消化系統。多數在服藥后10 min至2 h出現中毒反應。中毒輕者在服藥后15～30 min出現口舌及全身發麻、惡心、嘔吐、呼吸急迫、胸部重壓感；中毒中度者可見煩躁汗出、四肢痙攣、言語障礙、呼吸困難、血壓下降、體溫不升、面色蒼白、皮膚發冷、脈象遲弱、心律紊亂等癥狀，心電圖可見多源性和頻發性不規則期前收縮。中毒重度者見神志不清或昏迷、口唇指端發紺、脈微欲絕、二便失禁，心電圖可見心室纖顫及室性停搏，最后可因心臟或呼吸衰竭而死亡[10]。

臨床救治包括四個方面：1)對中毒時間不長者，先催吐、洗胃，以減少毒物吸收。2)補液糾正電解質失衡[11]。3)搶救的關鍵是及時和嚴格的控制嚴重的心律失常，而解除迷走神經對心臟的抑制是搶救的首要措施，阿托品能對抗烏頭堿引起的迷走神經過度興奮，并通過膽堿能神經的外因作用解除竇房結和房室結的抑制，從而促進高位起搏點自律性的恢復和提高，恢復對整個心臟的控制，消除心肌異位節律，終止快速心律失常，故阿托品是搶救烏頭中毒致嚴重心律失常的首選藥。早期、足量、維持應用阿托品，達到和維持“阿托品化”，以心率維持在100次/min左右為宜，并強調個體化，根據心率、房室傳導阻滯、早搏酌情調節，有室性心律失常加利多卡因治療[12-14]。4)中藥解毒：生白蜜200 g即刻服；生姜、甘草各30 g、綠豆120 g水煎服，尚有用苦參、黃連、黑豆等解毒的報道[11]。

2.3 訶子配伍烏頭化學物質基礎分析 訶子的主要成分為鞣質，鞣質對烏頭中的生物堿在理論上是有一定的解毒作用的。其理論原理是：鞣質多含酚羥基，有一定的酸性，能與烏頭中的生物堿反應，理論上的反應原理是由于鞣質分子量大，可以與生物堿生成不溶于水的絡合物，從而從溶液中沉淀出來，達到降低毒性的作用。同時烏頭中的生物堿乙酰基數量越多毒性越小，鞣質與烏頭堿結合后，乙酰基數目增加，進一步降低毒性，從而有效降低烏頭中有毒生物堿的含量[15]。

傳統中藥中通過加熱使烏頭中有毒烏頭堿含量降低的方法是使其14C與8C的雙酯基團水解，水解為兩個一級反應的連鎖反應，先脫去乙酰基，再脫去苯甲酰基反應，兩步反應速度常數均隨遞質的pH值降低而增大，成拋物線型[16]。訶子的鞣質為酸性，可以有效的降低遞質的pH值，這也很可能是其降低烏頭毒性的原因之一。

3 小結

通過處方分析，筆者發現訶子與烏頭配伍存在著明顯的用量特點，即訶子用量大多數情況下大于烏頭用量，這說明其配伍目的可能是以訶子減烏頭毒性；在整理藏醫藥文獻基礎上，筆者又分析了現代訶子與烏頭的化學成分研究文獻，發現訶子中的鞣質類成分可能是減烏頭毒(烏頭堿)的物質基礎，為訶子配伍烏頭的減毒機制提供了佐證。對于訶子配伍烏頭的減毒機制的詳細情況，仍需進一步深化研究。

[1]王璞，董燕飛，吳嘉瑞，等.藏醫藥學毒性理論的文獻研究[J].云南中醫學院學報，2011，34(5):18-20.

[2]王璞，王亞旭，張瑤瑤，等.從96首藏藥方劑探討藏藥使用甘草的特點和規律[J].云南中醫學院學報，2013，36(4):29-31.

[3]宇妥·元丹貢布.《四部醫典》漢譯本[M].北京:人民衛生出版社，1983:56-61.

[4]仁青卓瑪.藏醫秘方精選[M].成都:四川人民出版社，2001:26-222.

[5]董燕飛，王聿成，王璞.《中國藥典》藏藥成方制劑的不良反應文獻分析[J].云南中醫學院學報，2012，35(4):14-17.

[6]趙翡翠，李杰.烏頭屬藥用植物中生物堿的研究進展[J].中國現代應用藥學，2010，27(13):1177-1182.

[7]杜貴友.有毒中藥現代研究與合理應用[M].北京:人民衛生出版社，2003:286-287.

[8]王本祥.現代中藥藥理與臨床[M].天津:天津科技翻譯出版公司，2004:785.

[9]中國醫學科學院藥物研究所.中藥志(第三冊)[M].北京：人民衛生出版社，1984:424.

[10]雷載權.中華臨床中藥學[M].北京:人民衛生出版社，1998:728.

[11]杜貴友.有毒中藥現代研究與合理應用[M].北京:人民衛生出版社，2003:681-682.

[12]賀麗英.中西醫結合治療急性重度烏頭堿中毒致心律失常50例及綜合護理[J].中國藥業，2013，22(21):92-94.

[13]王麗娟，呂愛紅.救治急性烏頭堿中毒探討及體會[J].醫藥論壇雜志，2011，32(23):141-142.

[14]賈曉光，周琴，王果平，等.烏頭草中毒癥狀及臨床解救[J].新疆中醫藥，2012，30(3):67-70.

[15]郭曉莊.有毒中藥大辭典[M].天津:天津科技翻譯出版公司，1992:285.

[16]黃堅，王新宏，吳艇艇.烏頭堿水解的動力學研究[J].藥學學報，1985，20(12):933-939.

(2014-02-24收稿 責任編輯：曹柏)

Analysis of Tibetan Medicine Prescription Regarding Compatibility between Terminalia Chebula and Aconitum and Attenuated Mechanism

Wang Pu， Wang Jialun ，Wang Yaxu ，Wang Yucheng

(CollegeofChinesePharmacy，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100102，China)

Objective:To analyze Tibetan medicine prescription regarding compatibility between Terminalia chebula and Aconitum and the compatibility attenuated mechanism，and to explore the mechanism and significance of its compatibility. Methods:Analyzed relevant prescriptions from the Si Bu Yi Dian And Zangyi Mi Fang Jing Xuan, and research papers of chemical ingredients. Results:Based on prescriptions under research it has been discovered the dosage of Terminalia was usually greater than the dosage of Aconitu; relevant literature proved attenuated mechanism has material foundation. Conclusion:There has been preliminary revealing of attenuated mechanisms of combined use of Terminalia and Aconitum, further research needs to be done

Tibetan medicine; Terminalia chebula; Aconitum; Compatibility; Attenuated mechanism

北京中醫藥大學自主選題項目(編號：2013-JYBZZJS-035)；北京中醫藥大學自主選題研究生資助項目(編號：2013-JYBZZ-XS-099)

R284；R29

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.02.038