布托啡諾聯合芬太尼術后靜脈自控鎮痛有效性及安全性的Meta分析

方寶霞，陳富超，楊興明，袁 妮，朱 軍

(1．湖北醫藥學院附屬東風醫院藥學部;2．湖北醫藥學院藥學院，湖北十堰 442008)

布托啡諾是一種混合型阿片受體部分激動—拮抗鎮痛藥，其在激動κ受體的同時，部分的激動并拮抗μ受體，具有與嗎啡類似的鎮痛作用，但是呼吸抑制、皮膚瘙癢等不良反應明顯低于嗎啡。因此，近年來廣泛用于術中輔助鎮痛和術后患者自控鎮痛［1]。芬太尼是一種強效μ受體激動劑，脂溶性高，具有起效快，鎮痛作用強的特點，國內外廣泛用于術后靜脈自控鎮痛(PCIA)。但單用曲馬多或芬太尼進行術后PCIA鎮痛時，胃腸道反應、呼吸抑制、皮膚瘙癢、頭暈等不良反應發生呈明顯劑量相關，為臨床鎮痛帶來一定的困擾，也使臨床醫師努力尋找解決辦法。

多模式鎮痛(平衡鎮痛)，其原理就是聯合不同作用機制的鎮痛藥物或鎮痛方法，以增強鎮痛效果，減少不良反應的發生［2]。由于布托啡諾與芬太尼鎮痛作用靶點與機制不同，理論上將布托啡諾與芬太尼聯合應用可以發揮協同作用，有利于降低藥物不良反應(ADR)的發生。基于多模式鎮痛理論，目前，臨床廣泛將芬太尼與布托啡諾聯合PCIA用于術后鎮痛。本研究通過對應用布托啡諾聯合芬太尼術后PCIA鎮痛的隨機對照試驗(RCT)進行系統評價，來客觀認識兩藥聯合應用用于術后鎮痛的效果和安全性，以期為臨床使用該鎮痛治療方案提供依據。

1 資料與方法

1．1 納入標準

1．1．1 研究類型 比較布托啡諾聯合芬太尼與單用兩藥鎮痛效果的隨機對照試驗。

1．1．2 研究對象 行全麻手術且術后行PCIA的患者，年齡、性別、種族不限。

1．1．3 干預措施 試驗組:布托啡諾聯合(復合)芬太尼術后PCIA鎮痛，對照組患者則為單用布托啡諾或芬太尼PCIA鎮痛。

1．1．4 結果指標 有效性:術后12、24、48 h不同時間點VAS評分與RSS評分;安全性:術后消化道反應、眩暈、嗜睡等ADR發生率。

1．2 排除標準 (1)排除硬膜外鎮痛或其他術后未行PCIA鎮痛的患者;(2)排除術中給藥且術后未用PCIA鎮痛的患者;(3)排除干預措施除鎮痛藥物外的其他藥物的文獻。

1．3 檢索策略 計算機以“布托啡諾、芬太尼、鎮痛”為檢索詞檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國知網與維普;以“butorphanol、fentanyl、patient－controlled analgesia、PCA”等為檢索詞檢索PubMed與ISI。

1．4 文獻篩選、數據提取及質量評價 檢索到的文獻先由2名研究者獨立篩選，提取數據并評價文獻質量，然后交叉核對，如有分歧則由第3名研究者裁決是否納入該文獻。文獻的資料提取包括:文獻題名、作者、出處、發表年份、編號、試驗分組、樣本量、手術方式、干預措施、給藥劑量、VAS評分與RSS評分的均值及標準差、不良反應發生情況等。本研究主要根據 Cochrane Reviewers Handbook5．0的標準對納入文獻進行質量評價。將每條質量標準按達到情況劃分為“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)或“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況);若該研究滿足所有的質量評價標準，存在偏倚的可能性很小，為A級;若該研究任何一條或多條評價標準僅為部分滿足，存在偏倚的可能性為中度，為B級;若任何一條或多條評價標準完全不滿足，存在偏倚的可能性很大，為C級。

1．5 數據處理 采用Review Manager5．2軟件進行Meta分析。首先采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，當P＞0．05時則各臨床研究間不存在異質性，采用固定效應模型進行Meta分析;當各研究結果間存在異質性(P＜0．05)時，分析產生異質性的原因，并將可能導致異質性的因素進行亞組分析，若各研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性時，采用隨機效應模型。對二分類變量采用優勢比(OR)，對連續性變量采用加權均數差(WMD)表示，兩者均以95%可信區間表示。

2 結果

2．1 文獻檢索結果與質量評價 根據上述檢索策略，共檢索到公開發表文獻132篇，通過閱讀文獻和摘要、納入與排除標準剔除112篇，有20篇文獻納入研究［3－22]，且全為中文文獻，包括病例 1 649 例，其中曲馬多聯合芬太尼組658例，單用布托啡諾組333例，單用芬太尼組658例。納入的20篇文獻均采用隨機分組，有5篇注明采用盲法，其余均未標注是否采用盲法。所有研究均不清楚是否采用意向性分析及是否有選擇性報告偏倚。所有納入的文獻的一般資料結果見表1。

2．2 Meta 分析結果

2．2．1 聯合用藥組與單用布托啡諾組VAS評分的比較 在術后12、24與48 h時點VAS評分的比較，聯合用藥組與單用布托啡諾組在各亞組的臨床研究間均存在統計學異質性，故采用隨機效應模型進行分析，結果顯示聯合用藥組在術后12、24和48 h患者鎮痛效果均優于單用布托啡諾組，且均有統計學意義，見表2。

2．2．2 聯合用藥組與單用布托啡諾鎮靜評分的比較 分別有 11 個［4－5，7－11，16－19]，13 個［3－5，6－11，16－19]，9 個研究［3，5，7－9，16－18]報道了術后 12、24、48 h 的 RSS評分，Meta分析結果顯示:各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示聯合用藥組在術后12 h時間點患者鎮靜與單用布托啡諾組無統計學意義，單在24和48 h患者的鎮靜效果均優于單用布托啡諾組，且均有統計學意義，見表2。

2．2．3 聯合用藥與單用布托啡諾不良反應的比較

術后惡心嘔吐是術后及阿片類藥物常見的并發癥，11 個納入研究［3，5－9，11，16－19]報道了術后惡心嘔吐的發生率，各研究間同質性檢驗結果:P=0．24，

表明11項研究具有同質性，采用固定效應模型進行分析，結果顯示聯合用藥組術后惡心嘔吐發生率是單用布托啡諾組的 0．76倍［OR=0．76，95%CI(0．49，1．18)，P=0．22]，差異無統計學意義;在術后皮膚瘙癢方面，聯合用藥組發生率低于單用布托啡諾組，但無統計學差異;而在術后頭暈、總ADR發生率方面，聯合用藥組發生率分別是單用布托啡諾組的0．45與0．43倍，優勢比 OR(95%CI)分別為0．45(0．28，0．75)與 0．43(0．23，0．78)，且有統計學意義。

表1 納入研究的基本特征

表2 布托啡諾聯合芬太尼與單用布托啡諾PCIA術后鎮痛Meta分析結果

2．2．4 聯合用藥組與單用芬太尼組VAS評分的比較 在術后 12 h［4－5，7－19，21，22]，24 h［3－5，6－22]與 48 h［3－5，7－10，12－14，16－18，21]時間點 VAS 評分的比較，各亞組的臨床研究間均存在統計學異質性(P＜0．01)，故采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，在術后12與24 h時間點聯合用藥組患者VAS評分低于單用芬太尼組，但無統計學意義，加權均數差WMD(95%CI)分別為 0．01(－0．12，0．09)、－0．01(－0．15，0．12)，P 均 ＞0．05;而在術后 48 h 時間點有統計學意義，加權均數差WMD(95%CI)為－0．11(－0．2，－0．01)，P=0．03。

2．2．5 聯合用藥組與單用芬太尼組RSS評分的比較 14個研究報道了術后12 h的RSS評分，由于各試驗間間患者年齡、手術種類、手術方式、給藥劑量不同等因素，導致統計學的異質性(P＜0．01)，因此采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，聯合用組術后RSS評分較單用芬太尼組在12 h時間點時高，且兩組差異有統計學意義，權均數差 WMD(95%CI)為 0．19(0．03，0．35);在術后 24 與 48 h時間點的RSS評分比較，Meta分析結果顯示，術后24與48 h的Rss評分均無統計學意義，加權均數差WMD(95%CI)分別為 0．10(－ 0．14，0．34)、0．06(－0．01，0．14)。

2．2．6 聯合用藥組與單用芬太尼組不良反應的比較 各研究間無統計學異質性，故采用固定效應模型進行分析。

術后惡心嘔吐方面共有 19 篇研究［3－5，6－9，11－22]報道，Meta分析結果顯示聯合用藥組術后惡心嘔吐發生率是單用芬太尼組的0．25倍［OR=0．25，95%CI(0．18，0．34)，P ＜ 0．05]，差異有統計學意義;在術后皮膚瘙癢方面，聯合用藥組的發生率是單用芬太尼組的0．29倍，且差異有統計學意義;而在頭暈方面兩組未見顯著性差異，在總ADR發生率方面，聯合用藥組發生率是單用芬太尼組的0．31倍［OR=0．31，95%CI(0．24，0．42)，P ＜0．05]，差異有統計學意義。

3 討論

術后疼痛及其應激反應是引起術后并發癥和影響術后恢復的關鍵因素，一個有效的術后鎮痛治療方案有利于維持生理功能的穩定與縮短住院時間。近年來，將不同類型鎮痛藥或鎮痛方法進行聯合的多模式鎮痛是術后鎮痛的研究熱點［2]。芬太尼是一種強效μ受體激動劑，布托啡諾是混合型阿片受體激動—拮抗劑，主要激動κ受體，部分激動并拮抗μ受體。實驗和臨床研究表明聯合μ受體和κ受體激動劑鎮痛具有藥物協同作用，在獲得良好鎮痛同時并減輕或減少單種藥物不良反應和劑量。應用小劑量μ受體拮抗劑，可出現阿片類受體活性增強—上調現象，使阿片受體親和力上調，從而增強阿片類藥物的鎮痛作用，減少阿片類藥物的用量，減少相關并發癥的發生率?；谝陨涎芯考岸嗄Ｊ芥偼蠢碚?，臨床廣泛將布托啡諾聯合芬太尼PCIA用于術后鎮痛，為探討布托啡諾與芬太尼聯用PCIA用于術后鎮痛的臨床療效與安全性，本文對近年來應用布托啡諾聯合芬太尼術后PCIA鎮痛的RCT進行了Meta分析。

本研究收集20篇RCT，以不同時點VAS評分與RSS評分作為有效性評價指標，以術后惡心嘔吐、頭暈、嗜睡等發生率等為不良反應指標進行Meta分析。研究結果顯示:在術后鎮痛與鎮靜方面，布托啡諾聯合芬太尼組與單用布托啡諾或單用芬太尼組均能獲得良好的鎮痛效果;而在臨床安全性方面，PCIA鎮痛術后常見的ADR，如惡心嘔吐、眩暈、嗜睡、呼吸抑制、皮膚瘙癢等，聯合用藥組比單用芬太尼或布托啡諾組均明顯降低，提示聯合用藥具有良好的安全性。另外，布托啡諾與芬太尼在一次性自控鎮痛泵的配伍穩定性已有文獻進行了研究，且證實在術后用于鎮痛168 h內能保持穩定［23]。

本研究的不足之處和局限性:(1)納入20項RCT均為中文文獻，國外尚無兩藥聯合用于術后PCA鎮痛的臨床研究，因符合納入標準的文獻有限，樣本量相對不足，可能導致檢驗效能不足;(2)大部分RCT的樣本量偏小，難以發現發生率較低的嚴重ADR;(3)納入RCT的文獻質量不高，根據文獻質量評價標準，僅有4篇為B級質量文獻，所有研究均不清楚是否采用意向性分析及是否有選擇性報告偏倚，因此存在選擇性偏倚和測量偏倚的可能;(4)納入RCT中的手術類型、鎮痛藥物濃度、給藥劑量、結局指標存在一定差異性。上述因素均有可能影響綜合分析結論，尚需更多設計嚴謹的高質量研究以減少和降低偏倚對研究結果的影響，因此，當前的證據水平僅能初步評價布托啡諾聯合芬太尼術后PCA鎮痛的安全性和有效性。

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