與睡眠有關的大腦和神經結構(三)腦內的生物鐘

郭靜靜 段瑩 耿新玲 吳建永 高和

·睡眠醫學講座·

與睡眠有關的大腦和神經結構(三)腦內的生物鐘

郭靜靜 段瑩 耿新玲 吳建永 高和

引言——被現代社會忽略和破壞的生物鐘

世間所有生物都是在地球形成穩定的自轉和繞日公轉之后進化出來的。由于地球自轉每天日出日落，形成一個強大而穩定的周期性環境變化。幾乎所有的動物都適應并利用了這個自然界的24 h周期節律來調節其進食活動和休息。在動物的腦內也進化出相應的生物鐘結構以協調全身生理過程。人類清醒和睡眠的交替被整合到自然界的24 h節律中，形成日出而作，日落而息的生活習慣(圖1)。

人類社會在最近1 000年內高度發展，破壞了50萬年來由進化形成的晝夜節律。宋朝(960—1279)的中國是當時世界文明最發達地區，由于人工照明的推廣使人類生活習慣出現改變，為了適應在日落之后的活動，在中午正餐之后加晚餐。隨著工業革命和電燈的出現人類夜晚的活動越來越多，清醒時間延長。現代社會進一步使晚餐變成正餐。這些變化的直接結果是使入睡時間推遲和睡眠時間減少。圖1所示的是工業革命后到二次世界大戰后(1900—1950年)城市人口的24 h節律，人大約晚上10時入睡，早上6:00起床，睡眠時間約8 h，可以容納4個完整的睡眠周期(每個完整的睡眠周期約120 min)。但二戰后的50年社會出現快速經濟發展，使人類的整體睡眠時間不斷縮短,入睡時間不斷推后。特別是近年來互聯網的發展和智能手機的普及，對人類生理節律的影響更加明顯。計算機與智能手機不但使入睡時間延后，而且其顯示屏的藍光會影響眼睛內感受晝夜節律的光感細胞，擾亂生物鐘節律。睡眠短缺和生物節律紊亂成為現今社會巨大的公共衛生問題，與癌癥、心血管疾病、代謝性疾病(肥胖、胰島素抵抗)和精神疾病的發病率升高直接相關。本文將介紹腦中調節生物節律的神經結構以及日光和自然晝夜節律對體內生物節律的調控。

1 生物節律調控的神經結構

生物節律調控的神經結構很復雜，但最重要的功能性結構可簡要概括為：1)感受器——視網膜，具體說是位于視網膜上的光敏感視網膜神經節細胞(pRGC)，可以感受非可見光，通過傳入神經——視網膜下丘腦束(RHT)投射到生物節律調控中樞[1]。2)神秘的生物節律調控中樞就是視交叉上核(SCN)，這里聚集著內源性生物鐘細胞群，這些細胞有自主節律，也就是人體內源性生物鐘的產生地。生物鐘中樞通過復雜神經通路上的頸上神經節向生物節律調控的效應器發出信號[2-4]。3)效應器——松果體，SCN有一條重要的輸出纖維終止于下丘腦室旁核(PVH)，這條通路經頸上神經節支配松果體[5]。松果體具有神經內分泌功能，SCN的晝夜節律調控最終通過對松果體內分泌功能的調控而實現。以下對神經結構功能實現具體過程進行簡要介紹。

圖11990-1950年城市人口24小時睡眠-清醒生理節律

注：stages of sleep:睡眠分期；stages of wakefulness:清醒功能狀態；Hz：赫茲；active:活躍；alert:警覺；focused:專注；relaxed:輕松；sleepy:困倦；awake：醒著；REM：快眼動睡眠；stage1:非快眼動睡眠1期；stage2:非快眼動睡眠2期；stage3:非快眼動睡眠3期；stage4:非快眼動睡眠4期；sleep cycles:睡眠周期；awakening：醒；morning peak:清晨峰值；mid-morning slump：上午中間時段谷值；noon peak:午間峰值；post lunchtime slump:午餐后時段谷值；afternoon peak:下午峰值；late afternoon slump:傍晚谷值；diner time peak:晚餐時段峰值；after diner slump：晚餐后時段谷值；intimacy peak：性親昵峰值時段；prepariing for sleep：準備睡眠

視網膜是體內生物鐘系統感知光的窗口,pRGC主要位于視網膜背側和顳側，屬于非視覺感光系統，pRGC的樹突和近端軸突呈串珠狀,鄰近細胞的樹突廣泛地交織成網狀。跟隨接受光信息的不同，胞體和軸突始段串珠樣小體的數目、大小、密度及相鄰細胞樹突之間的聯系等也發生相應的變化[6]。pRGC最主要的直接光信號受體是胞體上的視黑蛋白(melanopsin，MLO)和隱色素(cryptochrome，CRY)，主要對短波藍光波段480 nm光敏感[7]。光刺激可引起感光色素分子構象發生改變，光受體之間相互對話，使pRGC細胞興奮，分泌活性物質，經視網膜下丘腦束將光信息傳遞到生物鐘系統的調控中樞SCN[6]。RHT通路為單突觸傳導通路，接受到從pRGC釋放的主要活性物質是谷氨酸。

SCN是一對位于下丘腦前端，視交叉上方第三腦室底壁兩側的神經核團。神經核團細胞有自主節律振蕩，是體內生物節律發生器，人體生物鐘的中樞。調控人體血壓、體溫、睡眠-清醒傾向以及某些激素(褪黑素和皮質醇)的分泌，使之出現節律性變化。一組SCN神經元直接投射至下丘腦室旁核(PVH)。SCN接受光信號時，分泌抑制性神經遞質，抑制PVH神經元活性，從而抑制松果體的分泌[8]。有光信號時，SCN還通過復雜通路介導警覺信號[2,9]，最主要神經通路為一部分SCN神經元投射至緊鄰SCN背側的腹側室旁核區(vSPZ)神經元，然后vSPZ神經元投射至下丘腦背內側核(DMH)。DMH中的谷氨酸能神經元再投射至外側下丘腦神經元，產生下丘腦分泌素，穩定清醒-睡眠的轉換過程，從而使清醒無法向睡眠轉化。此外DMH神經元還投射至腹外側視前區(VLPO)，產生抑制性神經遞質GABA，抑制VLPO，VLPO是人類激活睡眠的神經核團分布區。

松果體是人類生物鐘的神經內分泌轉換器，位于間腦頂端后上方，實質由松果體細胞、間質細胞和少量神經細胞組成。松果體細胞有分泌功能，可以分泌褪黑素(MT)。如果SCN不接受光信息，對PVH的抑制就會解除，PVH自主部分小神經元興奮，經谷氨酸能神經元投射到位于脊髓上胸段中間外側的節前交感神經元。節前交感神經元發出膽堿能纖維，投射至位于頸上神經節的去甲腎上腺素能節后神經元，再投射至松果體。節后神經元釋放的去甲腎上腺素作用于α受體和β受體(主要為β1受體)興奮松果體，使松果體中環磷腺苷(cAMP)增加，誘導5-羥色胺-N-乙酰轉移酶(AA-NAT)表達,從而MLT合成增加，MT又對SCN有反向抑制作用，從而使MLT分泌形成正反饋(圖2)[4,8-10]。MT的合成在SCN的調控下呈現明顯的晝低夜高節律性。MLT經循環通路到達身體各個部位，與MT受體結合，MT受體分布于包括SCN在內的廣大范圍的中樞神經系統、視網膜、副淚腺、腸道、肝、腎、脾、性腺、胸腺、外周血細胞等，它不僅參與調節這些器官系統的功能，同時將外界光照周期信號更為有效地以晝夜節律的形式輸送到體內各個組織和器官，調節24 h生物鐘時相[11-12]。

圖2 視交叉上核經復雜神經通路調松果體分泌褪黑素

注：light：光；retinal ganglion cell:視網膜神經節細胞；eye：眼球；SCN:視交叉上核；melatonin(MT)：褪黑素；PVH：下丘腦室旁核；pineal gland：松果體；alpha,betasympathetic receptors：α,β交感神經受體；glutamate:谷氨酸；pre-ganglionic nuron:節前神經元；NE：去甲腎上腺素；interomedial lateral column of upper thoracic spinal cord:脊髓上胸段中間外側柱；Ach:乙酰膽堿；post-ganglionic cell:節后細胞；superior cervical ganglion：頸上神經節

2 光照和自然晝夜節律對體內節律的調控

SCN自主節律細胞的周期比24 h略長，如果沒有外界刺激引導，人類會呈現出自身SCN的“自由節律”。所以為了與自然界24 h晝夜節律保持同步，需要外界刺激信號傳入SCN告知其正確的時間點,這些外界刺激就被稱為授時因子。社會活動、進食等都是授時因子，但最強大的授時因子就是光。光照遵循24 h自然界晝夜節律運轉，引導著體內生物鐘也遵循24 h自然節律運轉，日出而作，日落而息。pRGC所介導的非視覺信息通路需要獲得比傳統視覺信息通路更多的光照才能發揮其生理功能,并受光照強度、作用時間、波段等多方面影響[13]。自然光是調控人類晝夜節律最重要的同步因素。日光的成分主要以477nm的藍光為主,與pRGC的敏感波長相符。戶外照明的光強度可高達100 000 lux,而普通室內光線(人工照明)最多只能提供自然光照強度的5%[14],其中又是以長波長的紅光為主,能夠有效刺激pRGC的光少之又少。所以既往僅僅接受室內照明時，人類體內節律并未受太大影響。但近年來的電子設備所發射的藍光卻會對體內生物節律造成影響，破壞長久以來形成的原有的體內生物鐘節律。

圖3 光照與最低核心體溫時相位移之間的關系

注：body temperature：體溫；CBTmin:最低核心體溫;light:光；time of day：日間時點；phase delay:時相位移

光照時點與最低核心體溫(CBTmin)的前后關系決定著體內節律的移動方向。CBTmin出現在早上自然清醒之前約2 h(大多數人是在清晨4～5時)[15]。在CBTmin之前進行光照，會引起體內節律向后移動，而在CBTmin之后進行光照，會使體內節律向前移動[16](圖3)。

因此，清晨接受自然光照可引起體內節律向前移動，因為人體內源性節律比自然界24 h晝夜節律略長，這樣使體內節律略提前就能保證其和自然24 h晝夜節律保持一致。而夜晚進行藍光照射會使體內自然節律向后移動，和自然24 h晝夜節律更加的背離，使自然入睡時間向后推移，次晨因為社會活動驅使，不得不在規定時間起床。這樣睡眠時間縮短，造成睡眠缺乏。除了睡眠缺乏，體內節律仍處于自然醒來前的睡眠時段，所以早上就會昏昏欲睡，精神不振。久而久之，即使改變作息時間在夜晚早上床，因為體內節律已向后移動，在處于警覺性高的清醒時段，就會出現難以入睡，有些人甚至因為入睡困難到醫院就診。但經仔細詢問，如果是在體內節律睡眠時段上床(如凌晨2點)，患者入睡沒有問題，早上若能任其自然醒來，那么睡眠時長也是正常的(早上10點)，在白天剩余的時間里，精神充沛，社會活動不受影響。此類人就患有睡眠時相延遲障礙，此類晝夜節律障礙是電燈、電視機、電子設備出現后困擾現代人最常見的晝夜節律障礙。如果要恢復日間功能，就要恢復正常的24 h體內節律，調整體內生物鐘使之與自然界晝夜節律同步。要想實現這一目的，就應在清晨(CBTmin之后)接受室外自然光照射，或足夠強的光盒子(2 500 lux)光照治療，照射時長決定了體內節律向前移動的時間。照射時長一般以1.5～2 h為宜，在夜晚避光并適當提前上床。這樣一段時間后，體內節律才能與自然24 h晝夜節律恢復一致，以保證社會活動正常進行。

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100142北京，空軍總醫院航空航天睡眠醫學中心(郭靜靜、段瑩、高和)；首都醫科大學生物醫學工程學院(耿新玲)；喬治城大學醫學中心神經科學系(吳建永)