苯丙酮尿癥早期治療依從性與預后關系分析

西北婦女兒童醫院(西安 710061)

溫卓宇 李風俠 劉鴻麗

苯丙酮尿癥早期治療依從性與預后關系分析

西北婦女兒童醫院(西安 710061)

溫卓宇 李風俠 劉鴻麗

目的：探討苯丙酮尿癥(PKU)新篩患兒治療依從性對智力發育水平的影響。方法：選取7年間在陜西省新生兒篩查門診經新生兒疾病篩查確診的115例PKU患兒，選用Gesell發育量表評估患兒智力發育水平。結果：通過新生兒疾病篩查確診并治療的患兒，39例依從性好與76例依從性差者其身高體重的增長差異無明顯統計學意義；但治療依從性好的患兒智力均值明顯高于治療依從性差者患兒智力均值，差異有統計學意義。 結論：PKU患兒治療療效受治療依從性影響，治療依從性影響因素較多，醫護人員、家長、患兒的共同配合才是最有效的治療。

苯丙酮尿癥(Phenylketonuria，PKU)是一種常染色體隱性遺傳病，是由于苯丙氨酸羥化酶(Phenylalanine hydroxylase gene, PAH)基因突變導致其活性降低或喪失，不能將苯丙氨酸(Phenylalanine，Phe)轉化為絡氨酸(Tyrosine,Tyr)，導致苯丙氨酸在血液、腦脊液、各種組織中的濃度極度增高，通過旁路代謝產生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸及對羥基苯乙酸。現對經陜西省新生兒疾病篩查門診確診的新篩建檔PKU患兒治療依從性與預后關系進行分析如下。

資料與方法

1 一般資料 收集2006年1月至2012年12月在陜西省新生兒篩查門診經新生兒疾病篩查確診的PKU患兒115例，確診年齡均<3月，按照治療依從性分為兩組，其中男性64例，女性51例。嚴格接受低苯丙氨酸飲食控制39例(依從性好)，男性21例，女性18例，年齡5.35±0.07歲；不能嚴格接受低苯丙氨酸飲食治療76例(依從性差)，男性43例，女性33例，年齡6.28±0.51歲。

2 方 法

2.1 PKU 診斷方法：依據新生兒疾病篩查技術規范中標本采集要求，至少采集3個血斑，采用時間分辨熒光免疫法分析檢測血斑中苯丙氨酸Phe含量。高于檢驗切值(我院新篩中心苯丙酮尿癥切值為1.6mg/L)的建議其復查血Phe濃度，仍高于2mg/L者診斷為高苯丙氨酸血癥(Hyperphenylalaninemia,HPA)。建議所有高苯丙氨酸血癥患兒進行尿蝶呤譜分析、血二氫蝶呤還原酶(DHPR)活性測定及四氫生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin，BH4)負荷試驗，以鑒別PAH缺乏癥和四氫生物蝶呤缺乏癥(BH4D)，排除BH4D后血Phe濃度≥6mg/dl者診斷為PKU。

2.2 治療方法：均采用低或無苯丙氨酸飲食治療，如血Phe濃度異常，每3天至1周檢測1次；如血Phe濃度在理想控制范圍，可每月檢測1～2次(新生兒篩查疾病診療規范2010版)，使血Phe濃度維持在0～3歲，120～240μmol/L(2～4mg/L)；3～9歲，120～360μmol/L(2～6mg/L)。定期進行體格檢查，每半年做一次智力測評。

2.3 智力評價方法：采用Gesell發育診斷量表(Gesell Developmental Scales)對嬰幼兒神經系統發育水平做出評價，分為5大行為能區：適應行為，大運動行為，精細動作行為，語言行為，個人-社會行為。

結 果

1 新篩患兒依從性好與依從性差者身高、體重比較 兩組患兒其身高體重按WHO評價均超過中位數，且組間身高、體重比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

2 新篩患兒依從性好與差者智力均值比較 兩組患兒治療后智力比較，差異有統計學意義(P<0.05)，依從性好者智力均值較依從性差者高，見表2。

表1 依從性好與差患者身高、體重比較(%)

表2 新篩患兒依從性好與差智力均值比較

討 論

我國新生兒篩查工作起步于1981年，首先在北京、上海探索性開展新生兒篩查，漸波及各個省市，隨著推廣的進一步擴大，臨床兒科醫師對這一疾病的認識也在逐步提高，已經在早期診斷、早期治療、系統治療、個體化治療、終身治療等方面達成共識，避免或減輕智能發育等神經系統障礙的發生。

本組資料顯示，通過新生兒疾病篩查確診的患兒，其身高體重的增長與治療依從性無關，差異無明顯統計學意義，但患兒治療依從性與智力之間有相關性，治療依從性好的患兒智力均值明顯較治療依從性差者智力均值高，差異有統計學意義。與楊麗珍等研究結果顯示，37例早期治療的PKU患兒中不配合組智能發育各個能區均落后于完全配合組，差異有統計學意義[1]相符，可見，治療依從性與患兒的智力有相關性。

Phe為人體必需氨基酸，只能通過外界攝入才能滿足機體代謝的需要。低或無苯丙氨酸飲食治療，使苯丙氨酸和/或其中間的代謝產物不能達到有害水平。但是，低Phe飲食控制雖然能有效保持PKU患者認知功能維持在普通人水平，但其IQ值總是低于健康對照[2]。

不含苯丙氨酸的飲食氣味很難聞，且缺乏礦物質、B族維生素及足量的蛋白質供患兒生長發育，患兒需要額外補充所缺物質，需要營養醫師制定食譜，進行嚴密隨訪。在不含Phe的氨基酸中包含有維生素D，每10g中含有50～250 IU。在一個單一的研究中，嚴格的限制低苯丙氨酸飲食同時攝入大量的足夠的鈣和維生素D的PKU患兒，和飲食限制比較松攝入含有少量鈣和維生素D的PKU患兒相比，骨質中鈣的密度前者低于后者[3]。維生素B12在PKU患者中是缺乏的，而這一元素是神經系統功能健全不可缺少的維生素，參與神經組織中一種脂蛋白的形成，其缺乏可影響神經系統的發育。體內維生素B12主要來源于動物、乳類、蛋等食品中，PKU患兒接受飲食治療，不能獲得充足的維生素B12，需要額外補充。患兒可以接受長期補充維生素和礦物質片，但存在吞咽困難和依從性差的問題[4]。長年堅持此種飲食會有一定的困難，因此患兒在飲食治療下的生活質量差，且隨著患兒成長，飲食治療的依從性明顯變差[5]。在一個為期9月的53例患者的調查中，只有2 9例堅持了3個月的飲食控制，僅有 10例完成了全部的 9個月研究期限[6]。文獻報告飲食控制愈好，IQ發育愈高。如兒童期中斷飲食治療，可再次出現精神運動發育遲滯，IQ下降；恢復飲食治療，仍可望獲得一定療效。

因此要從源頭上確保該病的系統正規治療，首先應把其納入醫保的治療范圍；其次要開展慢性疾病的社區管理，讓社區醫生定期監測轄區內每位患兒血苯丙氨酸的變化，根據血苯丙氨酸濃度，制定食譜，監測與督導患兒及家長，讓每一位患兒家長了解該病的可治療性及不正規系統治療的嚴重后果；最后政府也應開展多項扶助措施，確保每一位患兒都能得到有效正規的治療，減少因病致殘、因病致貧、因貧致殘現象發生，解決患兒家長后顧之憂，提高我國出生人口質量。

[1] 楊麗珍,李 榮.苯丙酮鬧癥患兒智能發育水平研究[J].海南醫學,2014,25(19):2840-2842.

[2] Van Spronsen FJ,Enns GM.Future treatment strategies in phenylketonuria[J].Mol Genet Metab，2010,99(Suppl 1)：S90-95.

[3] Tanteles GA,Suri M.Classfication and aetiology of birth defects[J].Paediatrics and Child Health,2007,17(6):233-243.

[4] 葉 軍, 邱文娟, 韓連書 ,等. 四氫生物蝶呤反應性苯丙氨酸羥化酶缺乏癥的臨床和基因檢測[J] 中國實用兒科雜志, 2006, 20(12):718-720.

[5] MacDonald A, Lee P, Davies P ,etal. Long-term compliance with a novel vitamin and mineral supplement in older people with PKU [J] Journal of Inherited Metabolic Disease, 2008, 31(6):718-723.

[6] Zhou XL, Zhao ZY, Jiang JH ,etal. Efficacy and safety of a phenylalanine-free amino acid-based enteral formula (AA-PKU2) in 1-8 year-old children with phenylketonuria: A prospective, open, self-controlled and multi-center study in China[J]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi, 2014, 16(1):11-15.

(收稿：2015-08-07)

苯丙酮尿癥/治療 藥物治療依從性 情感智力 預后 新生兒

R725.8

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.11.015