清熱解毒活血法外治類風濕關節炎的臨床研究

李 斌 唐今揚 周彩云 寇秋愛 房定亞

(1 中國中醫科學院西苑醫院風濕病科，北京，100091； 2 中國中醫科學院西苑醫院中醫藥保健中心，北京，100091)

臨床研究

清熱解毒活血法外治類風濕關節炎的臨床研究

李 斌1唐今揚1周彩云1寇秋愛2房定亞1

(1 中國中醫科學院西苑醫院風濕病科，北京，100091； 2 中國中醫科學院西苑醫院中醫藥保健中心，北京，100091)

目的：評價清熱解毒活血法外治類風濕關節炎(RA)活動期關節炎癥的臨床療效和安全性。方法：納入120例辨證為熱毒蘊結、氣滯血瘀型RA活動期的患者。隨機分為治療組60例，對照組60例，治療組采用具有清熱解毒活血作用的消炎止痛膏，對照組采用安慰劑，1貼/d，選擇1個受累關節外用。每個療程7 d，共治療2個療程，觀察關節腫痛總積分(包括疼痛、腫脹、關節發熱、壓痛等)；疼痛視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale/Score，簡稱VAS評分)及血沉(ESR)變化。結果：治療組總效率(60.4%)明顯優于對照組(20.0%)。完成治療后治療組的關節癥狀總積分、VAS評分均明顯改善(P<0.01)，且顯著優于對照組(P<0.01)。治療組ESR較治療前明顯下降(P<0.01)，但與對照組比較無統計學意義(P>0.05)。2組不良事件無統計學意義。結論：清熱解毒活血外治法能明顯改善類風濕關節炎活動期關節紅腫熱痛癥狀，起效較快，安全性好，值得進一步深入研究并在臨床推廣應用。

清熱解毒活血法；消炎止痛膏；類風濕關節炎；活動期；外治法

類風濕關節炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種以對稱性、侵襲性、進行性關節炎為特征的全身性自身免疫性疾病，發病原因及發病機制至今尚不能完全明確。西醫治療通常應用非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改善病情抗風濕藥(DMARDs)、糖皮質激素、生物制劑等。但西藥治療存在不良反應較多、生物制劑價格昂貴等問題，故發揮中醫藥有效、安全、價廉的優勢尤為重要。

由于RA是一種系統性自身免疫疾病，內服藥物是其治療基礎和核心，但中醫外治法作為重要的輔助性手段，也有其不可替代的價值。外治法具有增強療效、起效較快、作用直接、不良反應少等優勢。本研究使用具有清熱解毒、活血逐瘀、消腫止痛的作用的“消炎止痛膏”外治活動期RA，采用雙盲、隨機、安慰劑平行對照的試驗方法，通過倫理委員會審查，觀察2010年3月至2011年9月的活動期RA患者120例，取得較好療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取符合納入標準的RA活動期患者120例，中央隨機分成2組，治療組60例，對照組60例。其中治療組1例因過敏退出、2例失訪、2例訪視時超過觀察時間窗，共納入FAS集(全分析集)58例，PPS集(符合方案集)55例。對照組1例因過敏退出，2例訪視時超過觀察時間窗，共納入FAS集60例，PPS集57例。SS集(安全數據集)120例。兩集統計結論一致，限于篇幅，本文列舉FAS集的統計結果。2組基線時性別、年齡、關節癥狀總積分、ESR等方面均衡性良好，詳見表1。

表1 2組患者基線情況比較(FAS集)

注：*P>0.05。

1.2 納入標準 1)所有病例符合1987年美國風濕病學會(ACR)關于RA的分類標準及活動期標準[1]。2)年齡在18～75歲。3)關節X線分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。4)VAS評分≥3分。5)簽署知情同意書。6)符合經專家論證擬定的“熱毒蘊結、氣滯血瘀證”中醫辨證標準：主要癥狀：關節疼痛。次要癥狀：關節腫脹、發熱，或有發紅，關節屈伸不利，關節壓痛、晨僵。身熱，口渴，小便黃，大便干。舌質紅，苔黃厚、膩，脈滑數或弦滑。

1.3 排除標準 痛風性關節炎、骨性關節炎、強直性脊柱炎、感染性關節炎等其他疾病引起的關節腫痛。不符合基礎用藥及合并用藥規定的患者。過敏體質或對本制劑藥物組成成分過敏者。合并心、腦、肝、腎、造血、精神系統等嚴重疾病者。1個月內參加過或正在參加其他藥物臨床試驗者。

1.4 治療方案 本研究以隨機、雙盲、安慰劑對照為基本原則，采用中央隨機的方法。選取一個RA累及的關節(在近端指間關節、掌指關節、腕關節、膝關節、踝關節中選取)，按照隨機號，將所選膏藥貼于患處1貼/關節/次，以覆蓋局部腫痛面積為準，每24 h換藥1次，連續用藥7 d后停止用藥1 d，再連續用藥7 d結束。分別于第1、2療程結束時進行訪視。

1.5 療效觀察指標 主要觀察指標為關節癥狀總積分(包括觀察關節疼痛、腫脹、關節局部發熱、壓痛等)以及VAS評分。療效指標選取ESR，安全性指標選取貼敷處皮膚癥狀，血、尿常規，肝、腎功能及心電圖。

1.6 療效評價標準 采用《中藥新藥臨床研究指導原則2002年修訂版》治療RA的療效判定標準，以積分法(尼莫地平法)判定中醫證候療效[1]

1.7 統計方法 采用SAS 9.12統計軟件，所有檢驗使用雙側檢驗，以P≤0.05為有統計學意義，P≤0.01為有顯著統計學意義。計量資料符合正態分布，使用t檢驗分析(獨立樣本t檢驗和配對樣本t檢驗)，非正態分布進行秩和檢驗。計數資料：2組組間構成比的比較采用R×C表的卡方檢驗方法，總有效率采用秩和檢驗。

2 結果

2.1 2組療效觀察 治療組總有效率為60.4%，對照組為20.0%，治療組療效顯著優于對照組(P<0.01)。

表2 2組療效比較

注：組間比較，**P<0.01。

2.2 主要療效指標 治療后2組關節癥狀總積分均有明顯下降(P<0.01)，兩次訪視治療組改善均顯著優于對照組(P<0.01)。

表3 2組關節癥狀總積分比較

注：與治療前比較，**P<0.01；組間比較，△△P<0.01。

2.3 治療前后2組VAS比較 在治療前后2組VAS均明顯下降(P<0.01)，兩次訪視中治療組對VAS的改善均明顯優于對照組(P<0.01)。

表4 2組VAS改善情況比較

注：治療前后比較，**P<0.01；組間比較，△△P<0.01。

2.4 治療前后2組ESR比較 治療組ESR較治療前明顯改善，但和對照組比較無統計學意義(P>0.05)，見表5。

2.5 安全性評價 治療組皮疹1例，退出試驗3 d后緩解；對照組皮疹3例，1例退出試驗，停藥2 d后緩解，另2例癥狀輕微，未停藥自行緩解。此外，肝腎功能、血尿常規及心電圖方面，2組治療后未發現與藥物明顯相關的異常值。消炎止痛膏除個別有過敏反應外，無其他明顯不良反應。安慰劑組亦出現過敏反應，故可能與膏藥基質有關。

表5 2組ESR(mm/h)治療前后比較

注：**P<0.01。

3 討論

RA是一種以反復發作的多關節炎為主要表現的系統性自身免疫疾病，如未經合理治療，5～10年的致殘率為60%左右[2]。目前單純的西藥治療RA，療效及安全性并不滿意，故發揮中醫藥優勢尤為必要。中醫外治法是能體現中醫優勢的重要輔助方法，其具有起效快、效果佳、安全性好、價格低廉等特點。

本研究采用的“消炎鎮痛膏”為中國中醫科學院西苑醫院房定亞教授所創制，本方自1979年開始組方應用，最早用于內臟炎癥，如膽囊炎、膽絞痛、闌尾炎等，具有良好的療效，逐漸將應用范圍擴大到RA、骨關節炎等多種風濕病的關節腫痛及軟組織損傷等。

房定亞教授[3]觀察RA活動期多表現為局部關節疼痛、腫脹、發熱、發紅，或有皮下結節，并伴有身熱、口干、汗多、尿黃等全身癥狀，結合其滑膜炎、血管炎的基本病理特征，于1984年率先提出“熱毒痹阻、濕瘀互結”是本病活動期的基本病機。房師創制的消炎止痛膏由大黃、馬錢子、乳香、沒藥、冰片、玄明粉組成，具有清熱解毒、活血消腫、抗炎止痛的功效，廣泛應用于內外科炎癥性疼痛的治療。大黃性寒味苦，具有清熱瀉火、瀉下解毒、止血活血、推陳出新之效。《本草新編》認為大黃可“推陳致新，導瘀血……止疼痛，敗癰疽熱毒，消腫脹”[4]。現代研究發現大黃具有較好的抗炎、解熱、改善循環的作用[5-6]，在本膏藥中使用的是生大黃，其清熱解毒、抗炎止痛的作用更明顯[7]。玄明粉是芒硝風化失去結晶水而成的白色粉末，性咸寒，具有清熱、瀉下、軟堅的作用，其外用[8]可以治療癰瘡腫毒、跌打損傷等。現代研究[9]發現其可有效改善外傷性血瘀模型大鼠的損傷癥狀積分，改善病理組織損傷。有研究發現大黃和芒硝聯合外用可以減輕關節腫脹疼痛[10]，且使其敷臍能降低TNF-α，IL-6的水平[11]。馬錢子苦寒有大毒，具有通絡消腫止痛之效。《醫學衷中參西錄》記載其：“開通經絡，透達關節之力，遠勝它藥”[12]。藥理研究證實馬錢子具有良好的抗炎、止痛作用[13]，其作用機制包括中樞性和外周性鎮痛作用[14-15]。乳香性辛苦溫，具有活血止痛、消腫生肌之效。Fan等研究發現乳香可有效減輕動物模型關節的炎癥水腫，并降低TNF-α和IL-1β的水平[16]；亦有研究發現其可以明顯抑制白細胞趨化，減少前列腺素的合成釋放[17]。由于乳香中含有的α-蒎烯、辛醇、12醇等為促透皮吸收物質，故可能提高療效[18]。沒藥性苦平，具有行氣活血、消腫定痛的功效，用于治療癰疽腫痛、損傷瘀血等癥。乳香和沒藥是常用的中藥藥對，張錫純在其著作《醫學衷中參西錄》中提出：“二藥并用，為宣通臟腑，流通經絡之要藥，故凡心胃脅痛，肢體關節諸痛皆能治之……其通氣活血之力又善治風寒濕痹，周身麻木，四肢不遂及一切瘡癰，或瘡硬不痛”[19]。藥理學研究發現二者在抗血小板聚集和改善循環方面具有協同作用[20]。冰片性辛苦微寒，具有開竅醒神、清熱止痛之效。現代藥理學研究[21-22]證實其具有消炎止痛、改善循環等作用。《本草衍義》記載其作用特點是“獨行則勢弱，佐使則有功”[23]，歷代用其作為方劑的佐使藥物。冰片有可以有效提高其他藥物透皮作用，現代研究[24]證實其可以促進生理屏障的開放。消炎止痛膏全方以大黃、玄明粉清熱解毒、活血止痛；乳香、沒藥活血化瘀，消腫止痛；馬錢子透達關節，通絡止痛；伍以冰片清熱透達，增強其他藥物清熱活血、消腫止痛之功。全方藥物精煉，配伍恰當，臨床用途廣泛，如各種關節炎、跌打損傷、闌尾炎、膽囊炎、腮腺炎等，屬熱毒蘊結、氣滯血瘀者。

臨床研究結果說明消炎止痛膏對RA活動期關節炎癥的療效肯定，對于關節疼痛、腫脹、關節發熱、壓痛均有顯著改善，明顯優于安慰劑。同時未發現本藥物有明顯不良反應。綜上所述，清熱解毒活血法外治RA活動期具有較好療效，值得進一步深入研究。

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(2014-05-30收稿 責任編輯：徐穎)

Study on External Therapy of Rheumatoid Arthritis by Heat Detoxification and Blood Acceleration

Li Bin1，Tang Jinyang1，Zhou Caiyun1,Kou Qiu ai2,Fang Dingya1

(1RheumatologyofXiYuanHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100091,China；2ChineseMedicalHealthCareResearchCenterofXiyuanHospital，Beijing100091,China)

Objective:To observe the clinical efficacy and safety of the external therapy by heat detoxification and blood acceleration in treating active RA.Methods:In this double-blinded parallel controlled clinical trail,120 patients with active RA were randomly divided into two groups,with 60 cases in each.The intervention of the treatment group was sticking Xiaoyanzhitong Paste on one suffered joint one piece a day.The Patients in control group received Placebo.Clinical and laboratory parameters were observed and tested in two groups before and after the two-week treatment course.Results:The total efficiency rate of the treatment group (60.4%) was significantly better than that of the control group (20.0%) (P<0.01).Comparison of the total score of joint symptoms and VAS between two groups showed the same result (P<0.01).ESR in the treatment group decreased obviously,but no significant difference was detected between the two groups.The incidence of adverse events was similar between the two groups (P>0.05).Conclusion:The study proves that compared with placebo,Xiaoyanzhitong Paste is a better anti-inflammatory analgesic for patients with active RA.Main symptoms are significantly improved,while no obvious adverse events are seen in the study.External therapy by heat detoxification and blood acceleration may be a safe and effective treatment for active RA.

Heat detoxification and Blood acceleration；Xiaoyanzhitong-Paste; Rheumatoid arthritis；Active stage; External Therapy

“十一五”國家科技支撐項目：中醫外治特色療法和外治技術示范研究項目—消炎止痛膏治療類風濕關節炎臨床示范性研究(編號：2008BAI53B018)

寇秋愛，E-mail：kouqiuai@163.com

R255.6;R244.9

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.04.011