益氣活血法治療老年2型糖尿病腦梗死的療效及作用機制

何國珍 楊敬博 毛會芬 張安興

(1 湖北中醫藥高等專科學校，荊州，434020； 2 華中科技大學同濟醫學院附屬荊州醫院內7科，荊州，434020；3 湖北中醫藥高專附屬荊州市第二醫院神經內科，荊州，434020)

益氣活血法治療老年2型糖尿病腦梗死的療效及作用機制

何國珍1楊敬博1毛會芬2張安興3

(1 湖北中醫藥高等專科學校，荊州，434020； 2 華中科技大學同濟醫學院附屬荊州醫院內7科，荊州，434020；3 湖北中醫藥高專附屬荊州市第二醫院神經內科，荊州，434020)

目的：觀察益氣活血方(YQHX)治療老年氣虛血瘀型2型糖尿病腦梗死恢復期(Diabetic Cerebral Infarction，DCI)的療效，探討YQHXD的作用機制及對血糖血脂的影響。方法：將65例DCI隨機分為2組，在西醫治療的基礎上，治療組33例予YQHX口服，對照組32例予血塞通注射液靜脈點滴，治療30 d，觀察2組的臨床療效、神經功能缺損程度、血糖、血脂等指標，并加以比較。結果：治療組總有效率97.0%(32/33)，明顯優于對照組(P<0.05)；改善患者臨床神經功能缺損程度，控制血糖血脂，療效也均優于對照組。結論：益氣活血法治療DCI，能有效降糖降脂，改善腦循環，降低血漿內皮素和血液黏度,保護血管內皮細胞，增強腦細胞對缺氧的耐受力，促進神經功能的修復。

氣虛血瘀；糖尿病腦梗死；益氣活血

糖尿病腦梗死(Diabetic Cerebrovascular Infarction，DCI)是指基于糖尿病基礎上發生的腦血管閉塞性疾病，是2型糖尿病的重要并發癥和主要致死致殘原因之一，嚴重危害老年人健康，給家庭和社會帶來沉重的負擔。因此，探討有效治療DCI恢復期的藥物非常重要。筆者采用益氣活血法治療氣虛血瘀型老年2型DCI恢復期33例，取得了較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入標準

1.1.1 西醫診斷標準 糖尿病患者發生腦梗死，同時符合糖尿病及腦梗死的診斷標準即為DCI。糖尿病診斷參照WHO糖尿病專家委員會提出的診斷標準(1999)[1]。腦梗死根據臨床表現和顱腦CT或MRI檢查確診[2]。

1.1.2 中醫診斷及辨證分型標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中消渴病、中風病的相關標準[3]。消渴病與中風(中經絡)合病后綜合辨證為氣虛血瘀證。

1.1.3 納入病例標準 西醫診斷為2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死或腔隙性腦梗死；中風為意識清楚的中經絡恢復期；符合2型糖尿病合并中風中醫證候分型為氣虛血瘀證者；同意配合治療。

1.1.4 排除病例標準 年齡在90歲以上或60歲以下；近1個月內有糖尿病酮癥、重度感染、心肝腎功能嚴重衰竭；近3個月內有短暫性腦缺血發作、腦出血及蛛網膜下腔出血等出血性疾病；中風發病達6個月以上后遺癥期或發病不到2周的急性期。

1.2 病例資料 患者均為內科住院及門診患者，符合病例納入標準，在取得患者或其監護人知情同意后，按就診先后順序采用隨機數字表及隨機數余數分組法，分為治療組和對照組。治療組33例，男18例，女15例，年齡61～89歲，平均76.1歲；對照組32例，男18例，女14例，年齡60～88歲，平均75.7歲。2組病例年齡、性別、主要癥狀、體征、糖尿病病程、病情輕重程度、臨床神經功能缺損程度、職業分布、血糖、血脂、顱腦CT或MRI掃描梗死部位的改變等，經統計學處理,均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 西醫治療：對納入的患者均進行健康教育、心理調適、飲食控制、言語及肢體功能康復訓練等。有高血壓、高血脂、高血糖者繼續原降壓、降脂、降糖等治療。中醫治療：自擬益氣活血方(YQHX)基本組成：黃芪30～60 g、赤芍10 g、川芎15 g、丹參15 g、熟地黃10 g、葛根15 g、菖蒲15 g、水蛭10 g。陰虛陽亢者加珍珠粉，氣陰極虛者加西洋參，腸燥熱結者加生大黃，痰熱內盛者加瓜萎等。1劑/d，頭煎以水500 mL煎取150 mL，二煎以水250 mL煎取150 mL，二煎混勻后早晚2次分服。15 d為1個療程。對照組予西醫治療，并以血塞通注射液(云南白藥集團股份有限公司，國藥準字Z53021499)200～400 mg入生理鹽水250～500 mL靜脈點滴，1次/d，12 d為1個療程，休息1周后再行下1個療程。治療組予西醫治療加中醫治療。2組患者完成2個療程后繼續西醫基礎治療，并隨訪3個月。

1.4 療效評價標準 臨床療效評定標準：主要觀測患者神經功能缺損積分值的減少(功能改善)及患者總的生活能力狀態，依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]，擬定以下標準。1)基本痊愈：神經功能缺損評分減少90%～100%，病殘程度為0級；2)顯效：神經功能缺損評分減少46%～89%，病殘程度為1～3級；3)有效：神經功能缺損評分減少18%-45%；4)無效：神經功能缺損評分增加或減少在18%以內。療效觀測：1)安全性觀測：一般體檢項目，血、尿、糞常規檢查，心、肝、腎功能檢查，可能出現的不良反應；2)神經系統癥狀體征的觀測：主要根據1995年全國第四屆腦血管病學術會議通過的腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準進行；3)空腹血糖(FBG)及餐后2 h血糖(PBG)檢測：治療開始、結束時，治療中每周1次；4)糖化血紅蛋白(HbA1c)檢測：治療開始、結束時及結束后3個月各1次；5)膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)檢測：治療前后；6)顱腦CT或MRI掃描：治療前后。

2 結果與分析

2.1 2組臨床療效比較 治療組基本痊愈率和總有效率明顯優于對照組(P<0.01，P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01。

2.2 2組治療前后神經功能缺損程度評分比較 2組治療后均較治療前神經功能缺損評分比較明顯下降(P<0.01，P<0.05)，說明治療組方與對照組藥物均能有效改善神經功能缺損程度。治療組與對照組治療后比較，神經功能缺損程度評分下降更明顯(P<0.05)，治療組治療前后差值與對照組比較亦有統計學意義(P<0.05)，說明治療組在改善神經功能缺損程度方面明顯優于對照組。見表2。

表2 2組治療前后神經功能缺損程度評分比較±s)

注：與同組治療前比較,*P<0.05，**P<0.01；與對照組治療后比較,△P<0.05；與對照組前后差值比較，▲P<0.05。

2.3 2組治療前后FBG、PBG、HbA1c的比較 2組治療后分別與同組治療前比較各指標均下降(P<0.01，P<0.05)，說明治療組及對照組均可顯著降低FBG、PBG、HbA1c。2組治療后結果比較，治療組降低FBG、PBG、HbA1c的效果明顯優于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后FBG、PBG、HbA1c的比較

注：與同組治療前比較,*P<0.01，△P<0.05；與對照組治療后比較，▲P<0.05。

2.4 2組治療前后血脂的比較 治療組治療后TC、TG、LDL-C明顯下降，HDL-C明顯升高(P<0.05)；對照組治療后亦有明顯統計學意義(P<0.05)。2組患者治療后血脂比較，治療組降低TC、TG、LDL-C，升高HDL-C，改善患者脂肪及脂蛋白代謝，明顯優于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血脂的比較±s)

注：與同組治療前比較,*P<0.01，△P<0.05；與對照組治療后比較,▲P<0.05。

2.5 治療前后安全性觀測指標比較 治療組血、尿、糞常規和心、肝、腎功能等安全性觀測指標治療前后無明顯變化，無顯著統計學意義，治療期間未出現不良反應，表明治療組方法安全可靠。但是對照組出現局部皮疹2例、一過性血尿1例。

3 討論

DCI為在動脈粥樣硬化基礎上形成的腦血管病變。發病機理涉及高血糖、高血壓、高血脂、血液的高凝聚狀態、胰島素抵抗、自由基損傷、腦血流自動調節功能受損、動脈粥樣硬化等方面。另外腦血管動脈硬化微血管病變、血管內皮功能紊亂、未代償腦灌流壓的改變，導致腦局部血流量下降，也可形成DCI。DCI與內皮細胞功能紊亂有關系，高糖血癥、高脂血癥、胰島素抵抗均能損傷血管內皮細胞。有研究證實，糖尿病患者的脂質代謝異常通常表現為TG水平升高、LDL-C水平和HDL-C水平的降低[4];TC升高可損傷血管內皮細胞，使血管內皮通透性增高[5];脂代謝異常是血管并發癥的重要因素[6]。DCI患者存在嚴重的胰島素抵抗，可能通過形成高脂血癥、使細胞表面LDL受體活躍、動脈壁脂肪含量增高、動脈壁增厚、使平滑肌和結締組織細胞增生、抑制血液纖溶功能等機制導致腦血管動脈粥樣硬化。

消渴病中風的基本病機是氣虛瘀血。本病多發生于消渴證后期，消渴日久陰虛燥熱，陰能載氣，則見氣虛。氣虛則帥血無力，血液瘀滯。消渴患者喜食肥甘，多挾痰濁，瘀血痰濁橫竄經絡、痹阻血脈，則易中風。中醫學認為，消渴病中風多為本虛標實證，主要以氣虛為本、瘀血為標。

YQHX組方科學合理。該方針對氣虛血瘀型DCI患者，以益氣活血通絡為治則。方中重用黃芪補益元氣，推動血液在脈中運行。《醫林改錯》所載以黃芪為君藥的補陽還五湯，已成治療中風不遂的經方。黃芪可減輕腦缺血再灌注大鼠海馬神經元的損傷，其作用機制可能與抑制Apaf-1蛋白表達有關[7]。有文獻顯示，黃芪可以抑制腎臟一氧化氮的產生[8],抑制血小板的聚集、改善微循環[9]。赤芍、川芎活血化瘀通絡，研究發現其提取成分有擴張毛細血管、降低血小板凝集、抗氧化和保護血管內皮細胞等作用。丹參活血通絡、安神寧心，可擴管抗凝、改善微循環、促進纖溶，能抑制內源性膽固醇生成。丹參多酚酸B具有降低TNF-α、IL-6分泌的作用，下調動脈粥樣硬化大鼠OX40/OX40L mRNA水平,通過調節OX40/OX40L信號通路抑制動脈粥樣硬化炎癥免疫反應[10]。水蛭咸苦平，專功破血化瘀通絡，利于消除經絡痹阻與血液運動障礙。水蛭能促使肝臟合成極低密度脂蛋白(VLDL)，使脂蛋白分解增加，抑制TC、TG升高，調節脂質代謝，改善糖代謝，調節機體免疫功能[11]。水蛭含水蛭素、肝素、抗血栓素，能阻止凝血酶對纖維蛋白原作用阻礙血液凝固[12]。石菖蒲化痰開竅，其揮發油對某些神經系統的動物模型具有顯著的生理活性。石菖蒲水提物(WERAT)的抗抑郁活性可能與增強5-羥色胺神經系統的功能有關[13]。熟地黃養血滋陰，以制肝陽上升損傷腦絡。熟地黃煎劑可使血壓、血清膽固醇和三酰甘油下降，且有抗氧化和抑制血栓形成的作用。地黃中的梓醇有保護神經細胞等多種作用[14]。葛根養陰生津，能降低血漿內皮素和血小板表面活性，抑制血小板聚集和黏附，抗血栓形成，降低血液黏度，改善微循環，降低血糖，促進內皮細胞凋亡，對動脈粥樣硬化治療產生一定作用[15]。現代藥理實驗證明，黃芪、川芎、丹參、水蛭等均具有改善血流變的作用。諸藥合用，隨證加減，共奏益氣活血通絡之功效。YQHX能有效改善DCI臨床癥狀。治療組臨床基本痊愈率30.4%，總有效率為97.0%，明顯優于對照組血塞通注射液。YQHX可明顯改善DCI患者氣虛血瘀癥狀，療效顯著高于對照組；對語謇、活動不利等中風中經絡也有較好的療效，積分高于對照組，隨著進一步繼續治療和隨訪觀察，均有更好的恢復。YQHX能較好恢復缺損的神經功能。治療后治療組與對照組比較，治療組神經功能缺損程度評分下降更明顯，說明治療組在改善神經功能缺損程度方面明顯優于對照組。可能與其改善微循環、抑制血栓形成、降低血漿內皮素和血液黏度、保護內皮細胞、調節血管舒縮等作用有關。YQHX能有效地降糖降脂。長期高血糖、高血脂是形成DCI的重要原因，也是腦梗死病情加重的原因。治療組降低FBG、PBG、HbA1c的效果明顯優于對照組(P<0.05)，表明YQHX可改善DCI患者血糖和胰島素抵抗，提高患者胰島素敏感性。治療組降低TC、TG、LDL-C，升高HDL-C，改善患者脂肪及脂蛋白代謝，明顯優于對照組(P<0.05)，表明YQHX方可降低高膽固醇、高三酰甘油，有效糾正DCI患者脂代謝紊亂，控制脂代謝紊亂對組織器官造成的多方面損害，對防止患者動脈粥樣硬化加重有一定作用。對照組臨床基本痊愈率9.4%，總有效率為78.1%。血塞通注射液也具有抗腦缺血改善微循環、降血脂、抗自由基損傷作用。實驗證明血塞通注射液能改善多發性腦梗死大鼠的腦水腫，促進腦軟化灶的膠質細胞反應，加速軟化灶的吸收和機化，可使海馬區神經元病變減輕。但是療效不及治療組。

研究表明益氣活血法能改善DCI患者的臨床癥狀及中醫證候，改善臨床神經功能缺損程度，調節其糖脂質代謝(治療后TC、TG明顯下降，HDL-C明顯升高)，以扶正治本為主，兼以祛邪治標，不僅能夠改善老年DCI患者氣虛的本質，還能祛除由持續高血糖所導致的瘀血(血液流變學改變)和痰濁(高血脂)等病理產物。其作用機制可能有以下四個方面：1)改善腦血管功能，維持和促進腦循環的平衡及側枝循環供血，使病灶區及鄰近缺血區得到充足的血供，防止神經細胞進一步缺血壞死及促進神經功能的恢復。2)擴血管,改善微循環，降低血漿黏度及血纖維蛋白原含量，改善血液流變性和黏滯狀態等。3)促進內皮細胞分泌舒張性因子NO，減少血管收縮因子ET-l的分泌，促進纖溶功能，抑制與炎癥反應相關的細胞黏附過程，從而改善DCI的血管損傷。4)腦缺血再灌注可以誘導腦組織ET-1基因的異常表達，加重腦損傷，YQHX方可在一定程度上下調腦缺血誘導的ET-1基因的表達，可能也是其防治DCI的主要作用機制之一。

探討老年DCI患者的發病機制和治療方法，提高患者的生存質量，具有較大的社會意義。本研究對象一般無意識障礙，治療組口服給藥方便，并可隨證加減。而對照組中藥靜脈給藥，對其制劑要求較高，且處方成份固定，使用范圍局限。益氣活血法可控制血糖血脂、改善腦循環、加速血腫吸收、激活腦細胞、促進神經功能的恢復，為防治老年2型DCI提供了新的方法，不良反應小，可供臨床參考。

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(2014-06-17收稿 責任編輯：徐穎)

Effect of Yiqi Huoxue Therapy in Elderly Type 2 Diabetic Cerebral Infarction and its Mechanism of Action

He Guozhen1, Yang Jingbo1, Mao Huifen2, Zhang Anxing3

(1HubeiCollegeofChineseMedicine,Jinzhou434020,China; 2JingzhouHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Jinzhou434020,China; 3JingzhoutheSecondHospitalAffiliatedtoHubeiCollegeofChineseMedicine,Jinzhou434020,China)

Objective:To observe the effect of Yiqi Huoxue Recipe (YQHX) in treatment of elderly patients with Qi deficiency and blood stasis type 2 diabetic cerebral infarction (DCI).To investigate the role and mechanism of YQHX and its effects on blood glucose and lipid. Methods:Sixty-five cases of DCI were randomly divided into two groups. Apart from western medicine therapy, the 33 patients in observation group were treated with YQHX orally, and 32 cases in the control group were given intravenous drip of Sanqi Panax Notoginseng Injection. After 30 days of therapy, the clinical curative effect, the degree of neural function defect, blood glucose and blood lipid of the two groups before and after treatment were observed, and comparison was made.Results:The total clinical efficacy rate of observation group was 97% (32/33), which was significantly better than the control group (P<0.05). YQHX could improve the neurologic impairment degree, control blood glucose, reduce blood fat, improve the blood rheology. And the effect was better than that of the control group.Conclusion:Yiqihuoxue treatment of DCI could effectively lower hypoglycemic lipid, improve cerebral circulation, reduce the plasma endothelin and blood viscosity, protect vascular endothelial cells, enhance brain cells to hypoxia tolerance, and promote the recovery of neural function.

Qi deficiency and blood stasis；Senile Diabetic Cerebral Infarction；Yi-Qi Huo-Xue

湖北省教育廳科學研究重點項目(編號：B200662001)

何國珍(1973—)，男，漢族，湖北通城人，副教授，副主任醫師，內科學碩士學位，研究方向：中西醫結合治療腦血管病等，E-mail：hgz0922@163.com

R243;R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.04.013