參麥注射液聯(lián)合FOLFOX方案治療結(jié)直腸癌的臨床研究*

文 亢 李 俊 上海梅山醫(yī)院腫瘤科(江蘇 210001)

·臨床報(bào)道·

參麥注射液聯(lián)合FOLFOX方案治療結(jié)直腸癌的臨床研究*

文 亢 李 俊△上海梅山醫(yī)院腫瘤科(江蘇 210001)

目的：本研究觀察參麥注射液聯(lián)合FOLFOX方案對(duì)直結(jié)腸癌患者的治療療效、生活質(zhì)量以及化療毒副反應(yīng)的影響，探討參麥注射液在腫瘤抗血管生成作用的最佳用藥時(shí)間。方法：160例中晚期結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分成單純化療組(對(duì)照組)及化療聯(lián)合參麥試驗(yàn)組(治療組)，每組40例，治療組分為參麥化療前用藥、與化療同步及化療后用藥，觀察治療組和對(duì)照組的化療副反應(yīng)，對(duì)中晚期結(jié)直腸癌的近期臨床療效，總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(DFS)等遠(yuǎn)期療效的影響。結(jié)果：參麥注射液化療前用藥同比其他組能明顯延長(zhǎng)患者的總生存期，但對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)明顯影響。參麥注射液化療前用藥組能明顯改善患者治療前癥狀，與其他組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，參麥注射液與化療同步及參麥注射液化療后用藥對(duì)改善患者治療前后癥狀無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：參麥注射液化療前用藥能顯著提高療效，提高患者生活質(zhì)量及總生存期。

隨著人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)直腸癌逐步成為消化道最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，且有逐年上升的趨勢(shì)。以手術(shù)為主的綜合治療是提高結(jié)直腸癌療效的關(guān)鍵，術(shù)后放療、化療分別提高了患者的生存率，但放化療的毒副反應(yīng)大，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)藥以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在大腸癌的治療中發(fā)揮了不可替代的作用，其在抗腫瘤新生血管生成的作用受到人們的廣泛關(guān)注。研究表明參麥注射液聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤， 始終維護(hù)正氣、保護(hù)胃氣， 可增加療效， 減輕毒性， 明顯提高患者的生存質(zhì)量， 延長(zhǎng)生存期， 減輕患者臨床癥狀。參麥注射液聯(lián)合化療藥物使用時(shí)，可起到協(xié)同抗血管生成的作用，但參麥注射液的抗血管生成治療時(shí)間窗問(wèn)題一直是難題，在惡性腫瘤的治療中有效合理的配合應(yīng)用參麥注射液可能會(huì)給更多的腫瘤患者帶來(lái)福音。

本研究擬采用參麥注射液聯(lián)合FOLFOX化療方案，化療的不同時(shí)間段使用中藥參麥，觀察參麥?zhǔn)褂玫牟煌瑫r(shí)間對(duì)直結(jié)腸癌患者的療效、生活質(zhì)量以及化療毒副反應(yīng)的影響，探討參麥注射液在腫瘤抗血管生成作用的時(shí)間窗問(wèn)題，即最佳用藥時(shí)間。

臨床資料 160例腸癌患者均來(lái)自上海梅山醫(yī)院及南京市中醫(yī)院腫瘤科，分期為III～I(xiàn)V期，隨機(jī)分為參麥聯(lián)合化療組(參麥分三個(gè)時(shí)間段給藥，分別為化療前、化療同步和化療后)和化療組，分別命名為1組、2組、3組、4組，每組40例。160例患者中其中男性98 例，女性62例；年齡48～82 歲，平均年齡63.2 歲；病理分型低分化腺癌9 例，中分化腺癌143 例，高分化腺癌8 例。4組性別、年齡及KPS評(píng)分、病理類型、腫瘤分期、癌胚抗原(CEA)等經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理，具備可比性。

入組標(biāo)準(zhǔn) ①病理確診初發(fā)的和復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌患者，復(fù)發(fā)患者治療結(jié)束已超過(guò)6個(gè)月；符合WHO的TNM分期和臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷Ⅲ、Ⅳ期結(jié)直腸癌患者，Ⅲ期：T3N1M0或T4任何N，M0；Ⅳ期：任何T任何N，M1，Karnofsky評(píng)分≥60分。自愿參加本研究，試驗(yàn)治療前一個(gè)月內(nèi)未服用影響血象、免疫功能等藥物，包括一些特殊滋補(bǔ)藥者。②年齡<70歲，性別不限。③排除不宜采用化療、預(yù)期隨訪困難的患者，排除腦轉(zhuǎn)移，心、肺、腎功能不全患者。④預(yù)期生存時(shí)間>8個(gè)月。⑤主要器官功能正常，即符合下列標(biāo)準(zhǔn)：血常規(guī)檢查：HB≥80g/L(14天內(nèi)未輸血)； ANC≥1.5×109/L；PLT≥80×109/L；生化檢查：ALB≥29g/L；ALT和AST<5×ULN；TBIL≤1.5×ULN；血漿Cr≤1.5×ULN；⑥簽署知情同意書(shū)，依從性好，可隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn) ①以往或同時(shí)患有其它惡性腫瘤；②患有高血壓，且經(jīng)降壓藥物治療無(wú)法獲得良好控制者(收縮壓>150 mmHg，舒張壓>100 mmHg)；患有I級(jí)以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常(包括QT間期≥440 ms)及心功能不全； ③具有明確的胃腸道出血顧慮(如局部活動(dòng)性潰瘍病灶，大便潛血++以上)；④凝血功能異常(PT>16s、APTT>43s、TT>21s、Fbg<2g/L)，具有出血傾向或正在接受溶栓或抗凝治療；⑤有精神疾病，或者精神類藥物濫用史。

脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn) ①因非試驗(yàn)藥物因素所致的未能依據(jù)本方案完成至少1個(gè)周期的臨床試驗(yàn)研究，無(wú)法進(jìn)行安全性和有效性評(píng)價(jià)；②嚴(yán)重違反本研究方案，未按照規(guī)定的劑量、方法和療程用藥。

治療方法 參麥聯(lián)合化療組采用參麥注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字Z33020018)60mL 加5%葡萄糖注射液250mL靜脈滴注，1d1次，用藥1周。三個(gè)不同階段給藥，分別是化療前(參麥治療結(jié)束后第2d開(kāi)始化療)、化療同步(化療與參麥同1天用藥)和化療后(化療完第2d立即參麥)。隨訪時(shí)間：第1年每3個(gè)月隨訪1次，以后每6個(gè)月隨訪1次。

化療組化療方案如下。隨訪時(shí)間：第1年每3個(gè)月隨訪1次，以后每6個(gè)月隨訪1次。

化療方案：FOLFOX4：OXA(國(guó)藥準(zhǔn)字H2000337) 85mg/m2加入5%葡萄糖注射液500mL靜脈滴注2h，第1d；CF(國(guó)藥準(zhǔn)字H32022391) 200mg/m2加入0.9%生理鹽水500mL靜脈滴注2h，第1、2d；5-FU(國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593)400mg/m2，靜脈推注后續(xù)以600mg/m2加入5%葡萄糖注射液500mL持續(xù)靜脈點(diǎn)滴22h，第1、2d；每2周重復(fù)1次。

若患者年齡大，一般狀況差，靜脈炎比較嚴(yán)重，可考慮用卡培他濱替代，1250mg/m2d1～14， 21d/周期。

療效標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候療效采用如下方法判定：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，針對(duì)大腸癌患者臨床常見(jiàn)的如：腹脹痛、腹瀉、便秘、納差等癥狀，可分為0級(jí)、I級(jí)(輕度)、II級(jí)(中度)、Ⅲ級(jí)(重度)，對(duì)應(yīng)記為0、1、2、3分，累積對(duì)比治療前后得分，按最終得分對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

積分比=(治療前總積分—治療后總積分)∕治療前總積分×100%。

顯效：70%≤積分比<100%；有效30%≤積分比<70%；無(wú)效：積分比≤30%。

治療前后各記錄1次，每位患者共進(jìn)行2次，與生活質(zhì)量評(píng)價(jià)同時(shí)進(jìn)行。

中醫(yī)癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 腹脹痛：消失或無(wú)為0分；輕度腹脹痛，不影響睡眠，可耐受，正常生活為1分；中度腹脹痛，干擾睡眠，需服非甾體類止痛藥為2分；重度腹脹痛，無(wú)法睡眠，需服用非甾體類或阿片類為3分。腹瀉：消失或無(wú)為0分；便軟或稍爛，日行2～3次為1分；爛便，日行4～5次為2分；較多稀便，日行5次以上為3分。便秘：消失或無(wú)為0分；大便不暢為1分；大便干結(jié)，難解為2分；大便干結(jié)，明顯不暢為3分。納差：消失或無(wú)為0分；飲食較前略有減少為1分；中度，飲食明顯減少為2分；重度，拒食為3分。乏力：消失或無(wú)為0分；輕度，可正常活動(dòng)為1分；中度，活動(dòng)后加重為2分；重度，輕微活動(dòng)后明顯為3分。消瘦：消失或無(wú)為0分；輕度營(yíng)養(yǎng)不良為1分；中度消瘦為2分；重度消瘦為3分。惡心嘔吐：消失或無(wú)為0分；惡心未嘔吐為1分；惡心嘔吐需要服藥為2分；嚴(yán)重惡心嘔吐，服藥控制理想為3分。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算。生存曲線由生存函數(shù)Kaplan-meier生成。采用雙側(cè)檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，P值小于0.05差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差表示計(jì)量資料，采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行2組間治療前后比較，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

治療結(jié)果 遠(yuǎn)期療效 四組無(wú)進(jìn)展生存期(DFS)與總生存期(0S)的比較：1表示參麥化療前用藥；2表示參麥與化療同步；3表示參麥化療后用藥；4表示單純化療。

圖1 治療組和對(duì)照組四組之間總生存期的比較

圖2 治療組與對(duì)照組四組之間無(wú)進(jìn)展生存期的比較

治療組與對(duì)照組的總生存期曲線可得出結(jié)果參麥注射液化療前給藥相對(duì)其他組能明顯延長(zhǎng)患者的總生存期，參麥注射液化療前給藥相對(duì)其他實(shí)驗(yàn)組給藥效果明顯。參麥注射液與化療同步近期比化療后給藥及單純化療能明顯提高總生存期，但遠(yuǎn)期療效不明顯，見(jiàn)圖1。

治療組與對(duì)照組的無(wú)進(jìn)展生存期曲線大致相同，四組的無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)明顯差異，見(jiàn)圖2。

近期療效 4組結(jié)直腸癌患者治療前癥狀積分沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后積分比評(píng)價(jià)療效：1組顯效37例，有效2例，無(wú)效1例，總有效率97.5%，KPS評(píng)分提級(jí)35例(87.5%)；2組顯效9例，有效20例，無(wú)效11例，總有效率72.5%，KPS評(píng)分提級(jí)27例(67.5%)；3組顯效3例，有效23例，無(wú)效14例，總有效率65.0%，KPS評(píng)分提級(jí)23例(57.5%)；4組顯效1例，有效15例，無(wú)效24例，總有效率40.0%，KPS評(píng)分提級(jí)13例(32.5%)；4組在改善大腸癌患者的常見(jiàn)臨床癥狀的結(jié)果見(jiàn)下表。

表1 兩組之間差值的t檢驗(yàn)結(jié)果

討 論 1971年Folkman首次提出腫瘤新生血管理論，通過(guò)對(duì)腫瘤新生血管形成機(jī)制、抑制腫瘤血管生成方法方面進(jìn)行研究，試圖通過(guò)抑制新生血管生成治療腫瘤。抗血管生成療法是通過(guò)限制腫瘤新血管的生成，通過(guò)阻止腫瘤原發(fā)灶和微轉(zhuǎn)移灶向血管生成表型轉(zhuǎn)換，限制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[1-3]。近期，人們對(duì)腫瘤血管生成機(jī)制的研究在日漸深入，其中占有相當(dāng)大比例的是天然藥物及其組分，由此中藥成為研究的重點(diǎn)[4-6]。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)有效的防止大腸癌轉(zhuǎn)移的藥物應(yīng)用于臨床，因此探討中醫(yī)藥的抗癌轉(zhuǎn)移作用和機(jī)制具有重要的意義。

參麥注射液組方源于《千金要方》之生脈散，是"生脈散"衍變方，具有益氣養(yǎng)陰之功效，參麥?zhǔn)侨藚⒑望湺M成的復(fù)方[7]。徐莉等通過(guò)RT-PCR方法檢測(cè)參麥處理后的胃癌細(xì)胞中bFGF和PCNA的mRNA表達(dá)量，檢測(cè)參麥對(duì)胃癌中堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子( bFGF)和核增殖抗原( PCNA)基因表達(dá)的影響。結(jié)果證明，參麥通過(guò)減少腫瘤中PCNA和bFGF基因的表達(dá)，抑制了腫瘤組織中的微血管密度，進(jìn)而抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。參麥注射液聯(lián)合化療藥物使用時(shí)，可起到協(xié)同抗血管生成的作用[8]。錢曉萍等通過(guò)對(duì)參麥注射液聯(lián)合羥基喜樹(shù)堿抑制血管生成作用的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)小劑量參麥注射液(40μL /mL)聯(lián)合羥基喜樹(shù)堿( 20ng/mL)在體外具有抑制人微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移協(xié)同作用，體內(nèi)具有抑制血管生成協(xié)同作用；通過(guò)對(duì)參麥注射液聯(lián)合環(huán)磷酰胺抑制血管生成作用的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)小劑量參麥注射液(40μL/mL)、環(huán)磷酰胺(0.4mg/mL)，在體內(nèi)外具有抑制血管生成作用，而對(duì)肝癌細(xì)胞無(wú)明顯抑制作用，在體外具有抑制血管增殖和遷移的協(xié)同作用和體內(nèi)具有抑制血管生成協(xié)同作用[9-11]。目前參麥注射液的抗血管生成作用的實(shí)驗(yàn)研究層出不窮，但臨床研究甚少[12-13]，而且對(duì)參麥注射液的使用時(shí)間問(wèn)題的研究幾乎沒(méi)有。本文通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)研究參麥注射液在化療的不同時(shí)間段應(yīng)用，觀察其療效差別，尋找參麥注射液抗血管生成的最佳治療時(shí)間。

本研究結(jié)果證明參麥注射液化療前用藥同比其他組能明顯延長(zhǎng)患者的總生存期，參麥注射液與化療同步應(yīng)用近期可提高患者5年總生存期，但5年后總生存期與其他組比較無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。治療組與對(duì)照組的患者無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)明顯差異。比較四組患者的近期療效，在改善患者的化療前后癥狀方面，化療前給藥組顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，與其他組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，化療前給藥能較其他組明顯提高患者的生活質(zhì)量評(píng)分，參麥注射液化療前用藥組能明顯改善患者治療前癥狀。參麥注射液與化療同步用藥比單純化療組在改善患者治療前后癥狀方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但與化療后用藥比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究表明參麥注射液化療前用藥能明顯提高療效，改善生活質(zhì)量，可能是參麥注射液抗血管生成的最佳用藥時(shí)間。

參麥注射液聯(lián)合化療治療惡性腫瘤在減輕化療不良反應(yīng)，改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、提高免疫功能、保護(hù)骨髓等方面有較好臨床效果[14-16]。本研究采用參麥注射液聯(lián)合FOLFOX4化療方案，觀察該治療手段對(duì)直結(jié)腸癌患者的療效、生活質(zhì)量以及化療毒副反應(yīng)的影響，探討參麥注射液在腫瘤抗血管生成作用以及對(duì)化療藥物的增敏作用。研究結(jié)果表明參麥注射液化療前用藥可以顯著提高療效，提高患者生活質(zhì)量及總生存期。化療前給藥可能是參麥注射液的抗血管生成最佳治療時(shí)間，確切機(jī)制仍需進(jìn)一步探討和研究。

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(收稿2014-08-12；修回2014-09-11)

*南京市醫(yī)藥衛(wèi)生科研項(xiàng)目(YKK10210)

結(jié)直腸腫瘤/中西醫(yī)結(jié)合療法 化學(xué)療法，輔助 參麥注射液/治療應(yīng)用

R735.3

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.01.001

△通訊作者