紫杉醇藥物洗脫球囊治療支架內再狹窄有效性M eta分析

楊 曉，雷 寒，黃 瑋

（重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶400016）

紫杉醇藥物洗脫球囊治療支架內再狹窄有效性M eta分析

楊 曉，雷 寒，黃 瑋

（重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶400016）

目的 系統評價紫杉醇藥物洗脫球囊（PEB）在臨床冠狀動脈支架內再狹窄治療中的有效性。方法 計算機檢索PubMed、CNKI（1990~2014年）、Embase等國內外數據庫，同時輔以其他檢索，輸入相關關鍵詞，搜索所有關于PEB在支架內再狹窄治療中應用的隨機對照試驗（RCT），采用統一的納入標準后提取數據，用RevMan5.0進行數據分析。結果 最終入組6項臨床研究，共801名受試者，Meta分析結果顯示，PEB與普通球囊（CB）治療支架內再狹窄后隨訪6個月，PEB在最小管腔直徑（OR=0.54，95%CI0.45~0.64，P＜0.01）、晚期管腔丟失（OR=-0.48，95%CI-0.60~-0.36，P＜0.01）、再狹窄率（OR=0.13，95%CI0.25~0.40，P＜0.01）、靶病變血運重建率（OR=0.15，95%CI0.06~0.36，P＜0.01）、總體死亡率（OR=0.34，95%CI0.13~0.89，P＜0.01）、主要心血管事件發生率（OR=0.14，95%CI0.08~0.23，P＜0.01）等方面均優于CB，差異均有統計學意義（P＜0.01）。結論 PEB較CB治療支架內再狹窄的療效更好且可改善預后，其作為一種新的冠狀動脈介入治療的選擇具有潛在優勢。

紫杉酚； 冠狀血管； 藥用制劑； 冠心病； 支架； Meta分析； 隨機對照試驗

冠心病是心血管內科的常見疾病。近年來，隨著治療技術的提高，冠心病的治療不再局限于藥物治療，介入手術植入支架治療也已成為再血管化的一種重要方式。隨著支架置入治療技術的開展，金屬裸支架、藥物洗脫支架的出現，改善了冠心病的治療效果及預后。然而，支架介入治療也帶來了新的問題——支架內再狹窄。支架內的金屬刺激血管內皮增生，藥物支架表面的聚合物載體又抑制血管內皮的修復，導致晚期血栓的形成。如何既能發揮藥物的作用，又能避免支架載體帶來的負面作用，這就需要新的治療手段來解決。藥物球囊的出現為解決支架再狹窄帶來了希望。與傳統普通球囊（CB）相比，藥物洗脫球囊將藥物有效持續地擴散入血管壁，減少支架內再狹窄的發生。紫杉醇是其中一種能有效抑制新生內膜增殖的優勢藥物，因此治療支架內再狹窄有較大的潛力。為明確紫杉醇藥物洗脫球囊（PEB）相比CB在治療冠狀動脈支架內再狹窄中的有效性，本研究對近年來PEB在冠狀動脈支架內再狹窄治療的臨床研究進行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2014年4月前在PubMed、CNKI（1990~2014年）、Embase等數據庫收錄的國內外醫學期刊上發表的關于PEB與CB對冠狀動脈支架內再狹窄的治療效果對比的臨床研究文獻。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索 在PubMed、Embase、Cochrone上搜索關鍵詞“paclitaxel-elutingballoon”“conventionalballoon”及關鍵詞的同義詞“paclitaxel-coated balloon”“paclitaxel drug-eluting balloon”“paclitaxel-coated balloon cathter”“balloon angioplasty”“stent restenosis”，無特別限定語言；在CNKI中搜索“冠狀動脈支架內狹窄”、“紫杉醇藥物球囊”。檢索截止時間設定為2014年4月，將隨機對照臨床研究入組，并查閱相關參考文獻及研究，盡可能搜集全資料。

1.2.2 文獻納入和排除標準 文獻納入標準：（1）臨床研究為隨機對照試驗；（2）研究目的為紫杉醇藥物涂層球囊對冠狀動脈支架內再狹窄與CB相比的治療效果；（3）分析資料完整；（4）Cochrane系統評價員手冊5.0.2版質量評價標準，包括：隨機分配方法，分配方案隱藏，研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法，結果數據的完整性，選擇性報告研究結果，其他偏倚來源。完全滿足質量標準，發生偏倚的可能性為低度，評為A級；部分滿足質量標準，發生偏倚的可能性為中度，評為B級；完全不滿足質量標準，發生偏倚的可能性為高度，評為 C級。文獻排除標準：（1）非隨機對照試驗；（2）綜述文獻；（3）研究目的不相同。

1.3 統計學處理 所有得出的試驗數據均采用Rev Man5.0進行統計分析，研究結果間的異質性采用χ2檢驗。若各研究間存在統計學同質性（P≥0.05，I2＜50%）時，采用固定效應模型進行分析；若各研究間有統計學異質性（P＜0.05，I2＞50%），則分析異質性的可能來源，將異質性相關的參數進行亞組分析，若亞組內或者各亞組間具有統計學同質性（P＞0.05，I2＜50%）時采用固定效應模型進行分析；若進行分析的研究各亞組間有統計學異質性而無臨床異質性，或存在臨床異質性而無統計學異質性時，采用隨機效應模型進行分析。分類數據采用百分比來表示。

表1 文獻質量評價表

表2 納入研究的基本特征

2 結 果

2.1 文獻檢索概況 在數據庫中共搜索出1 062篇相關文獻，瀏覽了所有摘要后選出25篇英文文獻。將這些文獻的全文閱讀后，其中19篇文獻的內容不符合匯總分析的題目要求，因而排除在外。最終共納入6項臨床研究，共801例患者，對6篇文獻[1-6]的質量進行了評價，研究質量均為B級，其中3篇文獻[1-3]為雙盲研究，2篇文獻[4，6]為非盲研究，1篇文獻[5]為單盲研究，各項研究的隨訪資料均較完整，見表1。各研究的隨訪時間從1個月至5年，選取6個月的隨訪結果進行分析。對納入各研究的基本特征，如樣本量、隨訪時間等進行數據提取，見表2。對納入的各研究的研究對象基本特征如年齡、并發癥等進行了數據提取，結果顯示，參加研究的患者年齡63～69歲，多為男性，且大多數患者存在高血壓、高血脂，見表3。對各研究中的干預措施，即球囊成形術中用的球囊基本特征及各研究中的病變特征數據進行采集，數據顯示各研究中冠狀動脈病變主要存在于左前降支，球囊直徑、長度、擴張壓力大致相同，見表4。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 最小管腔直徑 納入的6項研究都報道了術后的最小管腔直徑，各研究數據無統計學異質性，采用固定效應模型分析數據測得的結果顯示，PEB組和CB組的差異明顯，CB組治療后測得的最小管腔直徑較PEB組小，差異有統計學意義（OR=0.54，95%CI 0.45～0.64，P＜0.01），見圖1。

2.2.2 晚期管腔內丟失 對比6項臨床研究結果發現，各研究間存在統計學異質性，但無臨床異質性（P=0.13，I2=42%），故采用隨機效應模型分析數據，結果顯示，PEB組的晚期管腔內徑丟失較CB組小，差異有統計學意義（OR=-0.48，95%CI-0.60～-0.36，P＜0.01），見圖2。

2.2.3 再狹窄發生率 總結6個臨床研究，PEB組的再狹窄的發生率為14.5%（62/428），對照組為49.7%（161/ 324）。各研究間存在統計學異質性，但無臨床異質性（P= 0.05，I2=55%），采用隨機效應模型分析，PEB組再狹窄發生率較CB組低，差異有統計學意義（OR=0.13，95% CI0.25~0.40，P＜0.01），見圖3。

2.2.4 靶病變血運重建發生率 其中5篇文獻[1-4，6]中，靶病變血運重建發生率在PEB組為11.6%（47/405），CB組為39.3%（118/300），各研究間存在統計學異質性，但無臨床異質性（P=0.02，I2=65%），采用隨機效應模型分析，CB組靶病變血運重建發生率比PEB組高，差異有統計學意義（OR=0.15，95%CI0.06~0.36，P＜0.01），見圖4。

2.2.5 總體死亡率 在5篇文獻[1-4，6]中，PEB組與CB組總死亡率分別為1.48%（6/405）與4.67%（14/300）。所有研究對象的總體死亡率為2.84%（20/705），各組之間無統計學異質性，但PEB組的總體死亡率較CB組明顯降低，差異有統計學意義（OR=0.34，95%CI 0.13~0.89，P= 0.03），見圖5。

表3 納入研究試驗對象的基本特征

表4 冠狀動脈病變和球囊的基本特征

2.2.6 主要心血管事件發生率 主要心血管事件指主要終點為死亡、心肌梗死、血運重建、卒中等主要不良心血管事件，在這5篇文獻[1-4，6]中，PEB組和CB組主要心血管事件發生率分別為9.63%（26/270）和40.80%（71/174），各亞組在結局指標上無異質性（I2=0%），采用固定效應模型分析，PEB組主要心血管事件發生率較CB組低，差異有統計學意義（OR=0.14；95%CI，0.08～0.23；P＜0.01），見圖6。在5篇文獻[1-4，6]中，PEB組心肌梗死發生率為0.99%（4/405），CB組為3.00%（9/300），各研究數據無統計學異質性，采用固定效應模型分析，兩組的心肌梗死發生率比較，差異無統計學意義（OR=0.44；95%CI，0.15～1.29；P=0.14），見圖7。

圖1 最小管腔直徑（隨訪6個月）

圖2 晚期管腔內徑丟失（隨訪6個月）

圖3 再狹窄發生率（隨訪6個月）

圖4 靶病變血運重建發生率（隨訪6個月）

圖5 總體死亡率（隨訪6個月）

圖6 主要心血管事件發生率（隨訪6個月）

圖7 心肌梗死發生率（隨訪6個月）

3 討 論

本研究發現，PEB治療冠狀動脈支架內再狹窄隨訪6個月后，其晚期管腔內丟失、再狹窄發生率、總體死亡率和主要心血管事件發生率均較CB組明顯降低，PEB組在防止管徑縮小和靶病變血運重建上也更有優勢。但兩組心肌梗死事件的發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），這可能與納入臨床研究中優化的抗血小板和抗凝治療有關。因本次研究為隨訪6個月時的結果，研究隨訪時間較短也可能是影響測定結果的原因之一，這需要對長期隨訪的結果進行追蹤分析。

冠心病介入治療的開展推動和促進了技術材料的發展，球囊血管成形術相對于支架不僅可以減少材料對于血管持續的炎癥刺激性，而且對于小血管的狹窄治療也具有特殊的優勢[7-10]。藥物性球囊已開始應用于臨床。紫杉醇可作用于細胞分裂周期的G2晚期，干擾正常細胞分裂，抑制細胞復制。PEB進入支架內狹窄處擴張后能將球囊表面的藥物有效地滲入血管壁表面，從而抑制血管內皮增生，有效地防止再次狹窄[11-15]。2008年Scheller等[14]的研究顯示，藥物球囊治療支架再狹窄的潛力，越來越多相關的臨床研究結果支持和肯定了藥物球囊在治療支架內再狹窄中應用的有效性。

這些臨床研究存在一些差異。Byrne等[2]和Rittger等[4]入組的患者均為藥物支架內再狹窄，Habara等[5]研究對象為西羅莫司藥物支架內再狹窄，Scheller等[3]研究的對象主要為裸支架內再狹窄。Byrne等[2]研究主要比較了PEB與CB的治療效果。Habara等[5-6]的數據分析可見，PEB與CB的治療效果存在明顯差異性，但對于裸支架及藥物支架內再狹窄的治療存在著多樣性。當然，這些臨床研究都具有一定的局限性。納入的研究中部分研究未采用雙盲法，在研究過程中可能存在偏倚。這些試驗結果也與其他Meta分析的局限性一樣，試驗中各種藥物的不同、安全終點及人群參數等都會對結果產生一定影響。

目前，藥物洗脫球囊技術仍需要進一步進行臨床實踐和經驗，例如在藥物的選擇，球囊的長度、直徑，擴張壓力及時間，如何使球囊更好地作用于狹窄部位，許多問題也需要進一步闡明，如涂層藥物進入血管是否會引起遠期全身毒性作用、晚期血管負性重構是否具有顯著優勢等，藥物洗脫球囊在國內尚缺乏廣泛應用經驗及數據。

本研究為支持PEB在支架內再狹窄治療上的應用提供了一定的證據，但仍需要多中心、大樣本量的臨床研究來提供更有力的支持。隨著治療技術及材料工藝的提高，藥物洗脫球囊有望在冠心病的介入治療和防治支架內再狹窄中發揮更大作用。

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A M eta-analysisofeffectof paclitaxel-eluting balloon in the treatmentof stent restenosis

Yang Xiao，LeiHan，HuangWei
（DepartmentofCardiology，the FirstAffiliated HospitalofChongqingMedicalUniversity，Chongqing 400016，China）

Objective Toestimate theefficacy ofpaclitaxel-elutingballoon（PEB）in treatmentofstent restenosis in coronary artery.M ethods AMeta-analysiswas conducted by searching PubMed，CNKI（1990-2014），Embase and other databases，inputting related keywords，searching RCT related to PEB in treatmentof stent restenosis.The datawere abstracted under union inclusion standards and analyzed by RevMan version 5.0.Results In the 6 items admitted in clinic study initially，a totalof801 testeesshowed byMeta-analysisafter6-month follow up，PEB comparedwith common balloon（CB）wasassociated with asignificantly lowerparameters（OR=0.54，95%CI0.45 to 0.64，P＜0.01），late luminal loss（OR=-0.48，95%CI-0.60 to-0.36，P＜0.01），binary restenosis（OR=0.13，95%CI0.25 to0.40，P＜0.01），target lesion revascularization（TLR）（OR=0.15，95%CI0.06 to 0.36，P＜0.01），overallmortallity（OR=0.34，95%CI0.13 to0.89，P＜0.01）andmajoradverse cardiovascularevents（OR=0.14，95%CI0.08 to0.23，P＜0.01）was superior to CB，which was statistically significant（P＜0.01）.Conclusion PEB had a bettereffect than CB in stent restenosis，whichmay improve prognosis.Ithasa potentialadvantageasa new coronary interventional therapy.

Paclitaxel； Coronary vessels； Pharmaceuticalpreparations； Coronary disease； Stents； Meta-analysis； Randomized controlled trial

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.09.008

A

1009-5519（2015）09-1300-05

2015-01-22）

楊曉（1988-），女，四川宜賓人，碩士研究生，主要從事心血管內科方面的研究；E-mail：yx123dehao@163.com。

黃瑋（E-mail：weihuangcq@gmail.com）。