傳統(tǒng)治療聯(lián)合抗病毒治療對(duì)乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化的影響

袁 立

（墊江縣人民醫(yī)院肝病感染科，重慶408300）

傳統(tǒng)治療聯(lián)合抗病毒治療對(duì)乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化的影響

袁 立

（墊江縣人民醫(yī)院肝病感染科，重慶408300）

目的 探討傳統(tǒng)治療聯(lián)合抗病毒治療在乙型肝炎肝硬化抗肝纖維化治療中的作用。方法 選擇2012年12月至2013年8月該院收治的乙型肝炎肝硬化患者100例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各50例。兩組患者均給予傳統(tǒng)保肝治療聯(lián)合抗病毒治療，對(duì)照組采用拉米夫定、觀察組采用阿德福韋酯治療，分析比較兩組治療效果。結(jié)果 觀察組總有效率[86.0%（43/50）]高于對(duì)照組[60.0%（30/50）]，肝功能指標(biāo)和肝纖維化指標(biāo)改善情況優(yōu)于對(duì)照組，病毒變異率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 傳統(tǒng)治療聯(lián)合抗病毒治療在乙型肝炎肝硬化抗肝纖維化治療中作用重大，且阿德福韋酯抗肝纖維化，改善肝功能的效果好于拉米夫定。

肝炎，乙型，慢性； 肝硬化； 拉米夫定； 阿德福韋酯

慢性乙型病毒性肝炎（簡(jiǎn)稱慢性乙肝）是一種慢性傳染性疾病，具有起病緩慢、病程長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)[1]。我國(guó)的乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者較多，約有1.2億，其中3 000多萬為慢性乙肝患者，基數(shù)龐大。對(duì)慢性乙肝的預(yù)防與治療已經(jīng)迫在眉睫。肝纖維化是乙肝患者肝臟受到損傷的一種愈合反應(yīng)，該時(shí)間段患者肝臟尚能發(fā)揮部分代償功能，維持機(jī)體的生理需要。阻斷肝纖維化的繼續(xù)發(fā)展，是治療肝炎肝硬化的關(guān)鍵。抗病毒治療是乙肝患者治療的重要方法，其目的在于有效抑制HBV的復(fù)制，降低肝組織壞死，進(jìn)而使患者的病情得到預(yù)防、延緩和改善[2]。本研究對(duì)本院2012年12月至2013年8月收治的100例乙肝肝硬化患者的2種治療方法的療效進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院100例慢性乙肝肝硬化患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各50例。觀察組中男27例，女 23例；年齡 34～60歲，平均（45.7±12.5）歲；病程2～9年，平均（5.3±2.8）年。對(duì)照組中男26例，女24例；年齡35～63歲，平均（46.5±14.3）歲；病程2～8年，平均（5.2±3.2）年。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)相關(guān)檢查確診，符合2010年《病毒性肝炎防治方案》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）反復(fù)和（或）持續(xù)升高，HBV-DNA陽性；（2）治療前3個(gè)月內(nèi)未接受正規(guī)抗病毒治療；（3）無藥物過敏史；（4）未合并其他重要器官嚴(yán)重疾病；（5）均志愿參與研究，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；（6）無內(nèi)分泌疾病；（7）無肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征、腹膜炎并發(fā)癥；（8）依從性較為滿意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他器官嚴(yán)重疾病患者；（2）自身免疫性肝病、酒精性肝病，肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄓ址QWilson病）等；（3）其他慢性肝病；（4）嚴(yán)重并發(fā)癥；（5）妊娠及哺乳期婦女；（6）甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染；（7）曾接受過抗病毒藥物如阿德福韋酯、干擾素、拉米夫定等治療；（8）未按照療效進(jìn)行治療。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均采用維生素C、維生素B族及肌苷等進(jìn)行常規(guī)保肝、護(hù)肝常規(guī)治療[4]。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者飯前或飯后口服阿德福韋酯每次10mg，每天1次；對(duì)照組患者口服拉米夫定治療，每次100mg，每天1次。服藥期間兩組患者均禁飲酒，注意休息，均以12周為1個(gè)療程。治療期間，每2周記錄患者食欲缺乏、惡心、乏力、嘔吐、腹脹等癥狀變化；每4周進(jìn)行1次肝功能檢查，療程結(jié)束后進(jìn)行肝纖維化指標(biāo)檢測(cè)。

1.2.2 觀察指標(biāo) 比較兩組的治療效果、治療前后肝功能、肝纖維化變化及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。（1）肝功能檢測(cè)：抽取患者清晨空腹肘靜脈血3mL置于含30μL 10%乙二胺四乙酸（EDTA）和50μL抑肽酶的塑料離心管中混勻，離心取上清液，統(tǒng)一進(jìn)行檢測(cè)。測(cè)定指標(biāo)包括：血清總膽紅素（TBIL）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、ALT。血標(biāo)本置37℃水浴30min，采用日立全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行。（2）肝纖維化指標(biāo)測(cè)定：抽取患者清晨空腹肘靜脈血3mL置于抗凝管中，離心取上清液，放入-20℃冰箱保存，統(tǒng)一進(jìn)行檢測(cè)，指標(biāo)包括Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、層黏蛋白（LN）、血清透明質(zhì)酸（HA）；采用放射免疫法進(jìn)行測(cè)定，嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行。（4）HBV-DNA載量：采用PCR法進(jìn)行檢測(cè)，嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行，并按常規(guī)方法計(jì)算轉(zhuǎn)陰率（≤1 000 copy/mL）。

1.2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]（1）顯效：肝功能指標(biāo)接近正常，自覺癥狀明顯減輕、體征好轉(zhuǎn)，HBV-DNA載量陰性（-）。（2）有效：肝功能指標(biāo)有所改善（ALT在正常值 2倍以內(nèi)），自覺癥狀減輕，體征改善，HBV-DNA載量陰性（-）或下降大于2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)。（3）無效：肝功能指標(biāo)無明顯變化或有所加重，癥狀、體征無變化或有所升高，HBV-DNA載量下降少于2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)或陽性（+）。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組中顯效30例，有效13例，無效7例，總有效率為86.0%（43/50）；對(duì)照組中顯效18例，有效12例，無效20例，總有效率為60.0%（30/50）。觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 兩組患者在納入基線水平研究時(shí)，肝功能指標(biāo)TBIL、AST、ALT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療2個(gè)療程后，兩組患者肝功能指標(biāo)TBIL、AST、ALT均較治療前有所下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且觀察組以上3項(xiàng)指標(biāo)下降水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05。

組別觀察組n TBIL（μmol/L） ALT（U/L） AST（μmol/L）50對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后50 48.63±16.98 15.36±5.63ab46.36±14.35 28.67±6.63a105.58±25.65 69.36±4.68ab101.65±24.36 82.49±7.95a84.93±13.53 51.96±2.35ab84.96±5.98 63.53±4.19a

2.3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 兩組患者在納入基線水平研究時(shí)，肝纖維化指標(biāo)Ⅳ-C、LN、HA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療2個(gè)療程后，兩組肝纖維化指標(biāo)Ⅳ-C、LN、HA均較治療前有所下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且觀察組以上3項(xiàng)指標(biāo)下降水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05。

組別觀察組n Ⅳ-C（μg/L） LN（μg/L） HA（μg/L）50對(duì)照組50時(shí)間治療前治療后治療前治療后143.76±65.23 96.32±26.12ab142.89±63.27 107.72±17.73a136.57±26.36 81.35±22.25ab134.48±24.69 95.24±16.31a420.13±73.34 198.54±31.26ab424.31±85.45 280.23±24.24a

2.4 兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況比較 觀察組治療前 HBV-DNA的對(duì)數(shù)值為（7.0±2.0），與對(duì)照組（7.1± 2.3）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療后的HBV-DNA的對(duì)數(shù)值為（4.4±0.2），低于對(duì)照組（5.2± 0.3），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率[20.0%（10/50）]高于對(duì)照組[10.0%（5/50）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 兩組患者治療前后病毒變異情況與隨訪 治療后，觀察組中有1例患者病毒發(fā)生變異，發(fā)生率為2.0%（1/50），該患者治療效果也欠佳。對(duì)照組中有6例患者發(fā)生病毒變異，發(fā)生率為12.0%（6/50），但其中4例患者療效比較滿意。觀察組病毒變異的發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組療效結(jié)束后有47例患者參與隨訪，對(duì)照組有45例患者參與隨訪，隨訪時(shí)間均為6個(gè)月，隨訪患者治療依從性較好，經(jīng)療效考察發(fā)現(xiàn)，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組。

3 討 論

慢性乙肝已成為一種全球性的傳染疾病，每年有100萬人死于乙肝及其并發(fā)癥，未經(jīng)治療的慢性乙肝患者5年內(nèi)的死亡率已達(dá)到86%[6]。因此，有效的治療是減少慢性乙肝患者肝臟損傷、抑制HBV復(fù)制、阻止病情發(fā)展的關(guān)鍵[7]。肝纖維化是肝病患者肝臟最主要的組織學(xué)變化，是肝硬化的必經(jīng)之路。保肝、降酶、免疫調(diào)節(jié)及抗病毒治療是乙肝肝硬化治療的主要方法，其目的是為了抑制HBV復(fù)制，減少肝臟損傷，阻止病情發(fā)展。現(xiàn)已普遍認(rèn)為，抗病毒治療是乙肝治療的關(guān)鍵[8]。世界衛(wèi)生組織推薦用于治療乙肝的抗病毒藥物有干擾素和核苷（酸）類似物。核苷（酸）類似物具有抗病毒作用強(qiáng)、口服給藥方便、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，已逐漸成為乙肝抗病毒治療的首選藥物[9]。

阿德福韋酯就是一種核苷酸類似物，有研究結(jié)果顯示，該藥對(duì)乙肝肝纖維化發(fā)展的治療效果好于拉米夫定，可明顯改善肝纖維化患者的肝功能、臨床癥狀和肝纖維化指標(biāo)，且不良反應(yīng)少、患者耐受程度好[10]。阿德福韋酯是腺嘌呤單磷酸開鏈核苷類似物，最初被用于艾滋病的治療，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿德福韋二磷酸鹽，該產(chǎn)物與酶的自然底物三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)，抑制聚合酶逆轉(zhuǎn)錄酶，也可摻入HBV-DNA而導(dǎo)致其合成終止，對(duì)HBV野生株及對(duì)拉米夫定耐藥的HBV變異株均有抑制活性作者[11]。該藥能有效改善肝臟組織學(xué)指標(biāo)，而且病毒發(fā)生耐藥變異率低，可以誘導(dǎo)內(nèi)生性干擾素α，刺激機(jī)體的免疫反應(yīng)，并增加自然殺傷（NK）細(xì)胞的活力，抗HBV作用強(qiáng)大[12]。本研究也顯示，阿德福韋酯改善肝功能、肝纖維化指標(biāo)的效果優(yōu)于拉米夫定，而且病毒變異率低。

綜上所述，抗病毒治療對(duì)乙肝肝硬化的治療起著重要作用，阿德福韋酯的抗病毒效果優(yōu)于拉米夫定，其對(duì)肝硬化、肝纖維化進(jìn)展的阻止作用較好，能明顯改善肝功能，遠(yuǎn)期效果也較為肯定，值得在臨床推廣應(yīng)用。

[1]吳盛迪，王吉耀.抗肝纖維化治療研究進(jìn)展[J].肝臟，2009，14（1）：71-73.

[2]蔣贏.3種核苷類藥物治療慢性乙型肝炎的成本一效果分析[J].海峽藥學(xué)，2009，21（9）：147-149.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].臨床肝膽病雜志，2010，27（1）：1-16.

[4]王桂爽，李蔚莉，蔡皓東.干擾素或阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎2年的成本-療效比較[J].中華傳染病雜志，2011，39（2）：87-93.

[5]張榮，王秀燕.阿德福韋酯治療YMDD變異的失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察[J].實(shí)用肝臟病雜志，2007，10（5）：309-310.

[6]姚仲彩.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效比較[J].國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2010，37（5）：309-311.

[7]魯朝學(xué).阿德福韋酯和拉米夫定治療乙肝肝纖維化的療效比較[J].中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013，10（14）：72.

[8]張兵兵.阿德福韋酯與拉米夫定治療乙肝肝纖維化療效的比較[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用2010，4（8）：28-29.

[9]詹琪.阿德福韋酯與拉米夫定治療乙型肝炎肝纖維化療效對(duì)比觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2011，32（31）：6619-6620.

[10]沈龍，彭晉.阿德福韋酯與拉米夫定治療乙型肝炎有關(guān)資料比較[J].實(shí)用肝臟病雜志，2005，8（1）：56-57.

[11]康格非，巫向.臨床生物化學(xué)和生物化學(xué)檢驗(yàn)學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：255-256.

[12]劉永梅.阿德福韋酯治療乙肝肝硬化代償期的臨床研究[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，17（9）：1843-1844.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.09.032

B

1009-5519（2015）09-1361-03

2014-10-17

2015-01-19）

袁立（1976-），男，重慶墊江人，主治醫(yī)師，主要從事感染性疾病相關(guān)研究工作；E-mail：yuanlizxcv@163.com。