水通道蛋白-1及其與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性

潘海濤，周 偉綜述，施宇華，黃振平 審校

20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)水分子能以單純擴(kuò)散的方式通過生物膜的脂質(zhì)雙分子層，不同的組織的細(xì)胞對(duì)水的通透性有很大差異，如腎近端小管上皮細(xì)胞有很高的水通透性，這一現(xiàn)象不能用已知的水分子的單純擴(kuò)散來解釋，超過單純擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)水分子速度的水分子高速轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)象受到關(guān)注。

水通道蛋白(aquaporin，AQP)是近年來發(fā)現(xiàn)的對(duì)水分子有著極高選擇性的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在動(dòng)植物和微生物中普遍存在。到目前為止，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AQP家族13個(gè)亞型蛋白質(zhì)，即AQP0～AQP12［1-2］，根據(jù)基因結(jié)構(gòu)和通透性的差異劃分為3 個(gè)亞群:傳統(tǒng)水通道蛋白(AQP0、1、2、4、5、6、10)、甘油水通道蛋白(AQP3、7、9)及目前尚未明確分類的水通道蛋白(AQP8、11、12)。AQP呈特異性分布，發(fā)揮特異的生理功能。不同水通道蛋白的cDNA具有很高的同源性，在介導(dǎo)水跨膜運(yùn)動(dòng)中起著重要作用。

首先鑒定出的水通道蛋白是AQP-1，發(fā)現(xiàn)于紅細(xì)胞膜。1988年有研究［3-4］在鑒定人紅細(xì)胞膜Rh血型抗原時(shí)，觀察到一相對(duì)分子質(zhì)量為28 kD的疏水性膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，命名為通道構(gòu)成的膜整合蛋白28(channel-forming integral membrane protein，CHIP28)。隨后Preston和Agre［3］于1991年實(shí)現(xiàn)了 CHIP28的cDNA克隆，在對(duì)其編碼的氨基酸序列進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)CHIP28存在6個(gè)跨膜區(qū)域和2個(gè)N-糖基化位點(diǎn)，N端和C端均存在于膜的胞質(zhì)側(cè)。這一結(jié)構(gòu)和先前從牛晶體纖維中克隆獲得并被證實(shí)介入構(gòu)成容許其他小分子和水通透膜通道的主要內(nèi)源性蛋白的DNA序列具有很高同源性，因而猜測CHIP28可能也具備相似的功能。1992年Zeidel等［5］用微管注入途徑將CHIP28的cRNA注入非洲爪蟾的卵母細(xì)胞中。非洲爪蟾的卵母細(xì)胞對(duì)水具有非常低的滲透性，當(dāng)卵母細(xì)胞被注入體外轉(zhuǎn)錄合成的CHIP28的cRNA時(shí)，其體積迅速膨脹，并于5 min內(nèi)破裂，這一征象揭示在注射CHIP28的cRNA之后卵母細(xì)胞膜的水通透性顯著增加。為了進(jìn)一步闡明CHIP28的功能，在蛋白磷脂內(nèi)構(gòu)建CHIP28，利用對(duì)滲透系數(shù)和活化能的測定和對(duì)抑制劑的敏感性研究，最終證實(shí)了細(xì)胞膜上含有特異轉(zhuǎn)運(yùn)水的孔道蛋白，命名為水通道蛋白-1(aquaporin1，AQP1)［6］。與其他AQP相比，AQP-1在眼內(nèi)分布最廣泛，也是近年來研究較多的水通道蛋白。本文對(duì)AQP-1與糖尿病視網(wǎng)膜疾病研究的相關(guān)性作一概述。

1 AQP-1的分子結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性

AQP-1廣泛分布于哺乳動(dòng)物體內(nèi)，是最先發(fā)現(xiàn)的水通道蛋白，是特異管理水分子自由跨膜運(yùn)動(dòng)的膜通道蛋白。原位雜交顯示AQP-1基因定位于人染色體7p15-p14［6］，以四聚體的形式存在于細(xì)胞膜上，任一單體都是獨(dú)立的功能單元，即任一單體發(fā)生突變并不會(huì)影響其他3個(gè)蛋白單體的功能。單體間通過跨膜的α螺旋發(fā)生相互作用。AQP-1每個(gè)單體由269個(gè)氨基酸殘基所構(gòu)成，是跨膜脂質(zhì)雙分子層6次的單肽鏈，分子質(zhì)量約30，其-NH和-COOH末端都在細(xì)胞膜的胞質(zhì)側(cè)。6個(gè)跨膜區(qū)域由5條環(huán)(A-E loop)相連，其中 A、C、E 環(huán)位于胞外側(cè)，B、D環(huán)位于胞內(nèi)側(cè)，此沙漏模型即為水通道蛋白的三維結(jié)構(gòu)［7］。B環(huán)模型和E環(huán)的每一個(gè)都具有高度保守的ASP Pro-ALA(Asn-Pro-Ala，NPA)的串聯(lián)重復(fù)序列特征，即幾乎所有的AQPS共有的且高度同源的特異性結(jié)構(gòu)。B環(huán)從細(xì)胞內(nèi)側(cè)，E環(huán)從胞外側(cè)折返于脂質(zhì)雙分子層中，兩環(huán)在NPA處折疊形成可允許單個(gè)水分子通過的親水孔道。孔道之中有帶正電荷的區(qū)域，拒絕帶正電荷的離子，避免通過水合質(zhì)子。所以，AQP-1對(duì)促進(jìn)水合水轉(zhuǎn)移和創(chuàng)建水運(yùn)輸?shù)膮f(xié)調(diào)具有高度選擇性［8］。

2 AQP-1在眼球內(nèi)組織中的分布及意義

生理狀態(tài)下，水可以以簡單擴(kuò)散或特殊的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的迅速運(yùn)輸方式通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層。有學(xué)者應(yīng)用免疫熒光顯微鏡、免疫印跡、RTPCR等方法檢測AQP-1在眼視網(wǎng)膜組織中的表達(dá)。AQP-1和AQP-4是目前在人類視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)的兩種主要水通道蛋白，AQP-1的表達(dá)量是AQP-4的6倍多［9］，AQP-4 由視網(wǎng)膜 Müller細(xì)胞所表達(dá)，主要存在于內(nèi)部視網(wǎng)膜［10］。AQP-1在視網(wǎng)膜的無長突細(xì)胞［9］、色素上皮細(xì)胞［11］和光感受器細(xì)胞［15］等多種細(xì)胞均有表達(dá)，主要分布于外側(cè)視網(wǎng)膜。廣泛分布于眼內(nèi)組織中。目前，AQP-1在眼內(nèi)組織的表達(dá)分布，促進(jìn)探索眼病的發(fā)生機(jī)制和臨床意義等研究已獲很大進(jìn)展，對(duì)眼壓恒定的調(diào)節(jié)、淚液的分泌及角膜厚度和透明度的作用［12-13］受到廣泛關(guān)注。隨著研究的不斷深入，AQP-1的功能也擴(kuò)展到其他方面，如AQP-1參與調(diào)節(jié)腦脊液的形成［14］，介導(dǎo)上皮細(xì)胞遷移，介導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞遷移與血管新生［15］，介導(dǎo)肺水腫和腦水腫的病理發(fā)生過程［14，16］，在其他分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮作用等。

3 AQP-1的調(diào)節(jié)機(jī)制

AQP-1在體內(nèi)介導(dǎo)液體轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，有獨(dú)特的調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮作用。調(diào)節(jié)方式有參與AQP-1表達(dá)的調(diào)節(jié)和參與AQP-1活性的調(diào)節(jié)兩種，這兩種調(diào)節(jié)方式相輔相成。

3.1 低氧調(diào)節(jié) Kaneko等［17］利用缺氧條件下培養(yǎng)的人視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞檢測AQP-1表達(dá)的方式和功能，發(fā)現(xiàn)缺氧可明顯驅(qū)使在mRNA與蛋白水平表達(dá)AQP-1，這種誘導(dǎo)促進(jìn)作用并不依賴血管內(nèi)皮生長因子，與吳琴琴等［18］在缺氧條件下體外培育血管內(nèi)皮細(xì)胞AQP-1的表達(dá)結(jié)果相一致。

3.2 蛋白質(zhì)水平調(diào)節(jié) Conner等［19］利用體外培育的人胚腎HEK293細(xì)胞探索AQP-1表達(dá)的變化和運(yùn)輸機(jī)制，認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)環(huán)境壓力的滲透影響AQP-1的表達(dá)，且這種表達(dá)依賴蛋白激酶-C(PKC)途徑經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微管運(yùn)輸。Huang等［20］通過采用RNA干擾技術(shù)降低水分子的通透性和抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，從而達(dá)到抑制AQP-1蛋白表達(dá)的目的。Marinelli等［21］研究認(rèn)為AQP-1的亞細(xì)胞定位也受到分泌素的調(diào)控，當(dāng)先用微管阻斷藥物處理后，促胰液素刺激AQP向質(zhì)膜轉(zhuǎn)移和減少膽汁流量增加。紅細(xì)胞用促紅細(xì)胞生成素處置過后體積擴(kuò)張，AQP-1數(shù)目增長高達(dá)59%，提示促紅細(xì)胞生成素也能刺激紅細(xì)胞 AQP-1 的表達(dá)［22］。

3.3 激素水平調(diào)節(jié) 林明楷等［23］在人眼小梁細(xì)胞體外培養(yǎng)中，利用RT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)，其AQP-1的mRNA的表達(dá)受地塞米松抑制。Stoenoiu等［24］在研究大鼠腹膜水分子的轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)現(xiàn)高劑量地塞米松可促使AQP-1 mRNA與蛋白表達(dá)增加，抑制地塞米松的作用可使AQP-1蛋白表達(dá)水平降低。由此推斷糖皮質(zhì)激素可能參與調(diào)節(jié)AQP-1表達(dá)水平。Kozono等［25］觀察大鼠胎肺和成年肺AQP-1表達(dá)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素可在轉(zhuǎn)錄水平上誘導(dǎo)其表達(dá)，前者的mRNA表達(dá)增加可達(dá)6倍，并且發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件存在于AQP-1啟動(dòng)子中，提示內(nèi)分泌激素可調(diào)節(jié)AQP-1的表達(dá)。

3.4 其他因素的調(diào)節(jié) 陳會(huì)敏等［26］觀察小鼠肺組織AQP-1的表達(dá)與低溫的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，低溫狀態(tài)下肺組織AQP-1蛋白表達(dá)明顯低于常溫，由此推測溫度與AQP-1的表達(dá)有關(guān)。李爾然等［27］在體外培育的鼠成纖維細(xì)胞中，用碘乙酰胺誘導(dǎo)其AQP-1的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，碘乙酰胺可通過影響線粒體功能，改變能量代謝誘導(dǎo)AQP-1的表達(dá)。由此測斷AQP-1的表達(dá)與能量代謝有關(guān)。Lahajnar等［28］闡述了對(duì)氯汞苯甲酸(pCMB)通過作用于AQP-1DE Cys189的自由巰基，影響AQP-1的產(chǎn)生，從而抑制水的通透。此外AQP-1還受到環(huán)境pH值和磷酸化、細(xì)胞間黏附分子、E-選擇素和白介素-8等炎癥因子的調(diào)節(jié)。

4 AQP-1與糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是視網(wǎng)膜新生血管性疾病，即是指新血管長入伴有點(diǎn)片狀出血，軟、硬性滲出和增殖等一系列病理改變產(chǎn)生的致盲性玻璃體視網(wǎng)膜性疾病。由于視網(wǎng)膜微小血管周細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損害，視網(wǎng)膜內(nèi)屏障遇到破壞，毛細(xì)血管閉塞，致使視網(wǎng)膜組織缺血缺氧，誘導(dǎo)視網(wǎng)膜再生血管生長因子釋放，從而產(chǎn)生視網(wǎng)膜新生血管。

DR是糖尿病在視網(wǎng)膜上發(fā)生代謝紊亂及內(nèi)分泌系統(tǒng)受到侵害的直接反映，是臨床常見且多發(fā)的全身性眼底病變，是糖尿病的全身并發(fā)癥之一，發(fā)病率逐年增高［29］。其發(fā)生發(fā)展是很長的臨床過程，初期的病理特征為視網(wǎng)膜微血管病變，進(jìn)而出血、黃斑水腫等一系列的視網(wǎng)膜病變。黃斑水腫是DR早期患者視力不佳的重要原因，糖尿病視網(wǎng)膜微小血管病變導(dǎo)致視網(wǎng)膜屏障破壞，血漿成分滲出，是視網(wǎng)膜水腫形成的主要原因［30］。但近些年來的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜水腫形成機(jī)制涉及多種因素。Mori等［31］在研究中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管滲漏是糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙诎l(fā)生黃斑水腫的主要原因。此外，血-視網(wǎng)膜屏障主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制異常也是其重要發(fā)展因素。以往對(duì)DR發(fā)病機(jī)制的研究表明，DR的病因是極其復(fù)雜的，隨著分子生物技術(shù)的不斷發(fā)展，發(fā)現(xiàn)體液代謝異常在糖尿病性視網(wǎng)膜病變中發(fā)揮重要作用，而作為細(xì)胞膜特異轉(zhuǎn)運(yùn)水的AQP，是影響組織體液代謝的關(guān)鍵因素之一。AQP與水電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)水平的視網(wǎng)膜微血管病變發(fā)病機(jī)制有關(guān)，是糖尿病的分子水平研究內(nèi)容之一。

AQP-1的分布極為廣泛，機(jī)體內(nèi)涉及水分子轉(zhuǎn)運(yùn)較多的組織和細(xì)胞均存在AQP-1。近來研究表明AQP-1參與了新生血管的形成［32］。血管新生是復(fù)雜的生理過程，涵蓋內(nèi)皮細(xì)胞活化、遷移、分化及增殖［33］。視網(wǎng)膜新生血管由兩種細(xì)胞組成，即內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞，視網(wǎng)膜是全身含周細(xì)胞最多的組織［34］。內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞是各種血管生成和抑制因素作用的靶細(xì)胞，兩者的相互作用是正常血管的形成、保持穩(wěn)定、重構(gòu)以及功能正常發(fā)揮的基礎(chǔ)。王洵等［35］在對(duì)培養(yǎng)的大鼠和牛的視網(wǎng)膜微血管周細(xì)胞進(jìn)行檢測時(shí)發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)種屬的周細(xì)胞均有明顯的AQP-1表達(dá)，證實(shí)了AQP-1在周細(xì)胞的表達(dá)，并揭示AQP-1可能通過周細(xì)胞參與血管形成。Kaneko等［17］在研究視網(wǎng)膜疾病時(shí)發(fā)現(xiàn)通過 siRNA沉默AQP-1可在缺氧條件下抑制內(nèi)皮生長因子的表達(dá)與信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)而抑制血管新生，改善新生血管的通透性，這也證實(shí)了AQP-1經(jīng)由血管內(nèi)皮生長因子的獨(dú)立信號(hào)通路參與缺氧誘導(dǎo)下血管的生成。血管內(nèi)皮生長因子是內(nèi)皮細(xì)胞中作用最強(qiáng)，且最具有特異性的血管形成因子之一，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮特異性作用，促進(jìn)其增殖，誘發(fā)新生血管的生成以及提高血管的通透性［36］。

Masahide等［37］研究發(fā)現(xiàn)DR除出現(xiàn)血視網(wǎng)膜屏障的異常，毛細(xì)血管的退化及新生血管的形成為特征的微血管病變外，視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能障礙和神經(jīng)元的死亡也是其常見的病理特征。視網(wǎng)膜本身的結(jié)構(gòu)特殊性導(dǎo)致視神經(jīng)組織較易受損，因此視神經(jīng)組織受損和微血管病變可能都在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生中起重要作用［38］。Chihara 等［39］研究認(rèn)為糖尿病視網(wǎng)膜病變的初期主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的受損，這和Ozdek等［40］的研究結(jié)果相似。Tomassoni等［41］研究報(bào)道在生理狀態(tài)下，體外培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞并不表達(dá)AQP-1，而在腦梗死等病理狀態(tài)下腦星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)AQP-1增加，與 Tait等［42］報(bào)道的一致。Eric 等［43］也報(bào)道了體外培養(yǎng)的星形細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下AQP-1表達(dá)增多，并揭示了AQP-1在活性星形細(xì)胞中通過MAPK信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)產(chǎn)生。因此在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞糖尿病引起代謝應(yīng)激可發(fā)生代償機(jī)制的改變，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的水轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)維持神經(jīng)元的活性具有非常重要的作用。據(jù)此可以推測AQP-1在DR等病理狀態(tài)下引起的視網(wǎng)膜病變中發(fā)揮重要作用，但其表達(dá)調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

AQP的發(fā)現(xiàn)具有非常重要的理論意義和實(shí)用價(jià)值。水分子不僅可通過脂質(zhì)雙分子層的擴(kuò)散效應(yīng)，而且還能夠借助細(xì)胞膜蛋白的特異性轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)傳統(tǒng)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)及水代謝紊亂疾病有了新的認(rèn)識(shí)及治療途徑。AQP在眼內(nèi)的表達(dá)以AQP-1分布最為廣泛［44-45］。目前已有研究證實(shí)，AQP-1在視網(wǎng)膜的無長突細(xì)胞［9］、色素上皮細(xì)胞［11］和光感受器細(xì)胞［10］等多種細(xì)胞均有表達(dá)，主要分布于外側(cè)視網(wǎng)膜。這種特征性的分布模式提示AQP-1對(duì)維持視網(wǎng)膜內(nèi)水、電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)均衡的調(diào)節(jié)和正常視覺功能起重要的作用。因此，通過對(duì)AQP-1的深入研究，明確地了解其在眼組織中的表達(dá)調(diào)控機(jī)制，以調(diào)節(jié)AQP-1表達(dá)為治療手段將為從分子水平治療糖尿病視網(wǎng)膜病變和其他血管疾病的靶點(diǎn)提供新的思路和方法。

［1］ Zelenina M，Zelenin S，Aperia A.Water channels(aquaporins)and their role for postnatal adaptation［J］.Pediatr Res，2005，57(5 Pt 2):47R-53R.

［2］ Hachez C，Chaumont F.Aquaporins:a family of highly regulated multifunctional channels［J］.Adv Exp Med Biol，2010，679:1-17.

［3］ Preston GM，Agre P.Isolation of the cDNA for erythrocyte integral membrane protein of 28 kilodaltons:member of an ancient channel family［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1991，88(24):11110-11114.

［4］ Agre P，Sasaki S，Chrispeeis MJ.Aquaporins:a family of water channel proteins［J］.Am J Physiol，1993 265(3Pt2):F461.

［5］ Zeidel ML，Nielsen S，Smith BL，et al.Ultrastructure，pharmacologic inhibition，and transport selectivity of aquaporin channel-forming integral protein in proteoliposomes［J］.Biochemistry，1994，33(6):1606-1615.

［6］ Deen PM，Weghuis DO，Geurs van Kessel A，et al.The human gene for water channel aquaporin 1(AQP1)is localized on chromosome 7p15-p14［J］.Cytogenet Cell Genet，1994，65(4):243-246.

［7］ Jung JS，Preston GM，Smith BL，et al.Molecular structure of the water channel through aquaporin CHIP.The hourglass model［J］.J Biol Chem，1994，269(20):14648-14654.

［8］ Wang Y，Tajkhorshid E.Molecular mechanisms of conduction and selectivity in aquaporin water channels［J］.J Nutr，2007，137(6Supp11):1509-1515.

［9］ Kim IB，Oh SJ，Nielsen S，et al.Immunocytochemical localization of aquaporin 1 in the rat retina［J］.Neurosci Lett，1998，244(1):52-54.

［10］ Iandiev I，Pannicke T，Reichel MB，et al.Expression of aquaporin-1 immunoreactivity by photoreceptor cells in the mouse retina［J］.Neurosci Lett，2005，388(2):96-99.

［11］ Stamer WD，Bok D，Hu J，et al.Aquaporin-1 channels in human retinal pigment epithelium:role in transepithelial water movement［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2003，44(6):2803-2808.

［12］ Zhang D，Vetrivel L，Verkman AS.Aquaporin deletion in mice reduces intraocular pressure and aqueous fluid production［J］.J Gen Physiol，2002，119(6):561-569.

［13］ Yu D，Thelin WR，Randell SH，et al.Boucher.Expression profiles of aquaporins in rat conjunctiva，cornea，lacrimal gland and Meibomian gland［J］.Exp Eye Res，2012，103:22-32.

［14］ Oshio K，Watanabe H，Song Y，et al.Reduced cerebrospinal fluid production and intracranial pressure in mice lacking choroid plexus water channel Aquaporin-1［J］.FASEB J，2005，19(1):76-78.

［15］ Mobasheri A，Airley R，Hewitt SM，et al.Heterogeneous expression of the aquaporin1(AQP1)water channel in tumors of the prostate，breast，ovary，colon and lung:a study using high density multiple human tumor tissue microarrays［J］.Int J Oncol，2005，26(5):1149-1158.

［16］ Tsushima K，King LS，Aggarwal NR，et al.Acute lung injury review［J］.Intern Med，2009，48(9):621-630.

［17］ Kaneko K，Yagui K，Tanaka A，et al.Aquaporin 1 is required for hypoxia-inducible angiogenesis in human retinal vascular endothelial cells［J］.Microvasc Res，2008，75(3):297-301.

［18］吳琴琴，陳玉成，姜小飛，等.缺氧條件下體外培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞AQP1表達(dá)的變化［J］.四川大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2008，39(6):916-920.

［19］ Conner MT，Conner AC，Brown JE，et al Membrane trafficking of aquaporin 1 is mediated by protein kinase C via mecrotubules and regulated by tonicity［J］.Biochemistry，2010，49(5):821-823.

［20］ Huang M，Wu JC.Molecular imaging of RNA interference therapy targeting PHD2 for treatment of myocardial ischemia［J］.MethodsMol Biol，2011，709:211-221.

［21］ Marinelli RA，Tietz PS，Pham LD，et al.Secretin induces the apical insertion of aquaporin-1 water channels in rat cholangiocytes［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，1999，276(1 Pt 1):G280-G286.

［22］ Rentsch RL，Damsgaard R，Lundby C，et al.Effects of darbepoetin injections on erythrocyte membrane transport protein exprssions in humans［J］.J Appl Physiol，2006，101(1):164-168.

［23］林明楷，葛 堅(jiān)，黃楚龍，等.地塞米松對(duì)人眼小梁細(xì)胞水通道蛋白-1 表達(dá)的影響［J］.實(shí)驗(yàn)研究，2002，13(12):713-714.

［24］ Stoenoiu MS，Ni J，Verkaeren C，et al.Corticosteroids induce expression of aquaporin-1 and increase transcellular water transport in rat perioneum［J］.J Am Soc Nephrol，2003，14(3):555-565.

［25］ Kozono D，Yasui M，King LS，et al.Aquaporin water channels:atomicstructure and molecular dynamics meet clinical medicine［J］.J Clin Invest，2002，109(11):1395-1399.

［26］陳會(huì)敏，張六通，李 蓉.外寒對(duì)小鼠肺組織水通道蛋白-1表達(dá)影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2012，23(4):1025-1026.

［27］李爾然，洪 欣，劉 霞，等.碘乙酰胺誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞水通道蛋白1的表達(dá)具有能量依賴性［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，31(1):28-32.

［28］ Lahajnar G，Pecar S，Sepe A.Na-nitroprusside and HgCI2 modify the water permeability and volume of human erythrocytes［J］.Bioelectrochemistry，2007，70(2):462-468.

［29］徐幼橋，李偉求，江時(shí)森，等.老年2型糖尿病患者急性心肌梗死早期血糖變異對(duì)冠狀動(dòng)脈病變的影響［J］.東南國防醫(yī)藥，2013，15(2):122-124.

［30］ Lin W，Dent SY.Functions of histone-modifying enzymes in development［J］.Curr Opin Genet Dev，2006，16(2):137-142.

［31］ Mori F，Hikichi T，Takahashi J，et al.Dysfunction of active transport of blood-retinal barrier in patients with clinically significant macular edema in type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2002，25(7):1248-1249.

［32］ Saadoun S，Papadopoulos MC，Davies DC，et al.Increased aquaporin 1 water channel expression in human brain tumours［J］.Br J Cancer，2002，87(6):621-623.

［33］ Campbell SC.Advances in angiogenesis research:relevance to urological oncology［J］.J Urol，1997，158(5):1663-1674.

［34］ Sims DE.Diversity within pericytes［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，2000，27(10):842-846.

［35］王 洵，唐羅生，唐 朝，等.半導(dǎo)體激光誘導(dǎo)大鼠脈絡(luò)膜新生血管模型的建立［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2005，15(9):1326-1329.

［36］ Jackson MW，Bentel JM，Tilley WD.Vascular endothelial growth factor(VEGF)expression in prostate cancer and benign prostatic hyperplasia［J］.J Urol，1997，157(6):2323-2328.

［37］ Masahide F，Yoriko N，Masanori F，et al.Altered expression of aquaporins 1 and 4 coincides with neurodegenerative events in retinas of spontaneously diabetic Torii rats［J］.Experimental Eye Research，2010，90(1):17-25.

［38］ AntonettiDA，Barber AJ，Bronson SK，et al.Diabetic retinopathy:seeing beyond glucose-induced microvascular disease［J］.Diabetes，2006，55(9):2401-2411.

［39］ Chihara E，Matsuoka T，Ogura Y，et al.Retinal nerve fiber layer defect as an early manifestation of diabetic retinopathy［J］.Ophthalmolgy，1993，100(8):1147-1151.

［40］ Ozdek S，Lonneville YH，Onol M，et al.Assessment of nerve fiber layer in diabetic patients with scanning laser polarimetry［J］.Eye(Lond)，2002，16(6):761-765.

［41］ Tomassoni D，Bramanti V，Amenta F.Expression of aquaporins 1 and 4 in the brain of spontaneously hypertensive rats［J］.Brain Res，2010，1325:155-163.

［42］ Tait MJ，Saadoun S，Bell BA，et al.Water movements in the brain:role of aquaporins［J］.Trends Neurosci，2008，31(1):37-43.

［43］ Eric MC，Harald S.MAPK Induces AQP1 expression in astrocytes following Injury［J］.Glia，2010，58(2):209-217.

［44］ Patil RV，Saito I，Yang X，et al.Expression of aquaporins in the rat ocular tissue［J］.Exp Eye Res，1997，64(2):203-209.

［45］ Hamann S，Zeuthen T，La Cour M，et al.Aquaporin in complex tissues:distribution of aquaporins 1-5 in human and rat eye［J］.Am J Physiol，1998，274(5 Pt 1):1332-1345.