99mTc-MDP全身骨掃描和血清CEA、NSE、CYFR21-1、CA125測定對小細胞肺癌骨轉移的臨床評價

張煒，郭萬華

(1.東南大學 醫學院,江蘇 南京 210009； 2.南京鼓樓醫院 核醫學科,江蘇 南京 210008)

·論 著·

99mTc-MDP全身骨掃描和血清CEA、NSE、CYFR21-1、CA125測定對小細胞肺癌骨轉移的臨床評價

張煒1，郭萬華2

(1.東南大學 醫學院,江蘇 南京 210009； 2.南京鼓樓醫院 核醫學科,江蘇 南京 210008)

目的:分析99mTc-MDP全身骨掃描小細胞肺癌骨轉移病灶分布特點及血清腫瘤標志物CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125與小細胞肺癌骨轉移發生的相關性。方法：回顧性分析56例經病理證實的小細胞肺癌患者99mTc-MDP全身骨掃描影像表現及血清腫瘤標志物水平，用ROC曲線及Spearman相關分析評價腫瘤標志物水平對肺癌骨轉移發生及發展的診斷意義。結果：21例骨轉移陽性病灶中胸部占46.60%，脊柱34.95%，骨盆9.71%，四肢5.83%，頭顱2.91%。骨轉移陽性組CEA、NSE質量濃度高于骨轉移陰性組(均P<0.05)，曲線下面積(AUC)分別為0.789、0.717，且CEA、NSE質量濃度與骨轉移分級呈正相關(r值分別為0.540、0.417)。結論：小細胞肺癌以胸部及脊柱等中軸骨多發性骨轉移為主，CEA、NSE血清水平隨著骨轉移病灶數的增加有顯著上升趨勢，對判定小細胞肺癌骨轉移的發生及發展有一定的參考意義。

小細胞肺癌； 全身骨掃描； 骨轉移； 腫瘤標志物

肺癌是我國常見惡性腫瘤之一，骨組織是肺癌常見的轉移部位，肺癌骨轉移的發病率為30%～40%[1]。小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是肺癌中較為少見的類型，但是其惡性程度高，早期就易發生肺外轉移，骨骼是其常見轉移位點。肺癌腫瘤標志物，即癌胚抗原(CEA)、腫瘤相關抗原125(CA125)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、細胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)聯合檢測是判斷肺癌病程進展的重要指標。肺癌腫瘤標志物水平與肺癌骨轉移的發生和發展有一定的相關性[2-4]。

本研究旨在回顧性分析SCLC患者骨轉移特征以及CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1這4項血清腫瘤標志物對小細胞肺癌骨轉移發生及發展的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月至11月接受99mTc-MDP ECT全身骨顯像及腫瘤標志物檢測的小細胞肺癌住院非手術患者56例中男44例，女12例；年齡39～82歲，平均(61.30±9.30)歲。所有入選小細胞肺癌患者均經過病理或細胞學證實，排除患有其它惡性腫瘤。

1.2 方法

1.2.1全身骨顯像 對肺癌檢查患者靜脈注射顯像劑99mTc-MDP 740～925 mBq，3～4 h后進行全身骨顯像和病灶局部靜態顯像，儀器為PHILIPS Skylight SPECT儀，配平行孔低能高分辨準直器，圖像信息經計算機處理并以前后、后前位兩種灰度顯示。圖像由兩位以上核醫學科醫師雙盲閱片，共同確認，觀察病灶的數目、大小、部位等，有疑問病例由資深核醫學科醫師參與評片。

1.2.2結果判定 參考Soloway標準[5]，局限性放射性分布明顯高于或者低于周圍骨組織、圖像清晰符合閱片辨別者為陽性。骨顯像陽性者如有以下表現之一則確認為骨轉移灶：(1) 多發性非對稱性無規則分布的放射性濃聚和(或)稀疏影者。(2) 陽性區有不明原因的疼痛、軟組織腫物、神經壓迫癥狀、病理性骨折或功能障礙。(3) X線、CT、MRI顯示相同區域有骨質破壞，且排除手術和相關外傷病史，以及其它骨質病變者。(4) 在隨訪檢查過程中放射性濃聚和(或)稀疏影數目及性狀明顯改變的，和(或)CT、MRI提示有骨性破壞者。(5) 骨病變區有明確骨活組織且病理檢查證實為骨轉移者。

1.2.3骨轉移病灶分級 亦參考Soloway標準[5]。0級：正常骨掃描，骨掃描中異常病灶點歸屬于骨良性病變；Ⅰ級：骨轉移病灶<6個(每個病灶尺寸小于單個腰椎體面積的50%，若單個病灶尺寸近似1個椎體面積則計數為2個病灶)；Ⅱ級：骨轉移病灶6～20個；Ⅲ級：骨轉移病灶>20個，無超級“骨現象”；Ⅳ級：超級骨現象，或肋骨、脊柱、骨盆轉移灶占總體75%以上。

1.2.4全身骨骼分區 采取Wilson法[6]，將人體全身骨骼分胸部(肋骨、鎖骨、胸骨、肩胛骨)、脊椎(頸椎、胸椎、腰椎)、骨盆(髂骨、坐骨、恥骨、骶骨及骶髂處)、四肢骨和顱骨5個區。

1.2.5標本采集及檢測方法 取患者清晨空腹靜脈血，當日完成檢查，血樣采集距骨顯像檢查時間不超過1周。CEA、CA125、NSE及CYFRA21-1均用電化學發光法測定，CEA和CA125使用德國西門子 ADVIA centaur XP 全自動化學發光免疫分析儀及配套試劑測定，NSE及CYFRA21-1使用美國 Roche Cobas-e601 全自動電化學發光免疫分析儀及配套試劑測定。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 小細胞肺癌骨轉移分組與基線資料、標志物檢測水平的關系

56例小細胞肺癌患者中，骨轉移陽性組21例(37.5%)，陰性組35例(62.5%)。骨轉移陽性組中性別和年齡與陰性組比較，差異無統計學意義；骨轉移陽性組肺癌腫瘤標志物CEA、CYFR21-1、CA125、NSE中僅CEA、NSE與陰性組差異有統計學意義。見表1。

表1 骨轉移與基線資料、腫瘤標志物檢測水平的關系

Tab 1 The relationship between different status of skeletal metastasis with patient characteristics and serum concentration of tumor marker

2.2 骨轉移灶的數量及分布

21例骨轉移患者中15例為多發性轉移，其中4例為單骨多發性骨轉移(脊柱3例，肋骨1例)；6例為單發性骨轉移(肋骨4例、肩胛骨1例、髂骨1例)。小細胞肺癌骨轉移顯像見圖1。參考Soloway病灶計數及分級標準，共計數103個骨轉移陽性病灶，其中胸部48個(46.60%)，脊柱36個(34.95%)，骨盆10個(9.71%)，四肢6個(5.83%)，頭顱3個(2.91%)。四肢骨6例轉移病灶中3例發生于股骨上段。骨轉移Ⅰ級16例，Ⅱ級4例，Ⅲ級1例。

2.3 ROC曲線診斷小細胞肺癌骨轉移

CEA、NSA、CYFRA21-1、CA125診斷小細胞肺癌骨轉移的曲線下面積(AUC)分別為0.789、0.717、0.607、0.546。CEA及NSE聯合診斷骨轉移的AUC為0.756。見表2。

2.4 各指標與肺癌骨轉移分級的關系

CEA、NSE與小細胞肺癌患者骨轉移分級呈正相關(r值分別為0.540、0.417，均P<0.05)，隨著骨轉移病灶數增加，其血清質量濃度升高顯著(表3)；而CYFRA21-1、CA125與小細胞肺癌患者骨轉移分級無相關(r值分別為0.223、0.100，均P>0.05)。CEA、NSE診斷小細胞肺癌的陽性率分別為28.57%和 87.50%。

3 討 論

肺癌發病率居全國惡性腫瘤之首，骨組織是中晚期肺癌常見轉移部位之一。在肺癌各種病理類型中，小細胞肺癌發病率較低，但惡性程度高，發病早期就易累及肺門和縱隔淋巴結，易侵犯血管，肺外轉移較早，故判斷骨轉移發生和發展亦對小細胞肺癌治療有重要的意義。99mTc-MDP 全身骨顯像從功能顯像的角度觀察癌癥患者全身骨轉移的病灶數目、特性及范圍，有很CEA正常參考值：0～10 ng·ml-1，NSE正常參考值：0～16.3 ng·ml-1。a <16.3 ng·ml-1者骨轉移陽性組 0例，陰性組7例高的靈敏度，是臨床惡性腫瘤患者骨轉移病灶篩選及診斷的首選檢查。

a.99mTc-MDP ECT全身骨顯像提示肋骨、脊柱、骨盆多發性骨病變; b.CT提示T6、T12、髂骨骨質密度異常，骨質破壞； c.99mTc-MDP ECT全身骨顯像提示右側髂前上棘有放射性濃聚影; d.PET-CT檢查提示髂前上棘有骨性破壞，F18-FDG攝取值增加

圖1 小細胞肺癌骨轉移的ECT、CT、PET-CT顯像Fig 1 ECT,CT and PET-CT imaging features of metastasizing skeletal destruction in small cell lung cancer

表2 各指標ROC曲線診斷肺癌骨轉移的結果

Tab 2 The value of different serum tumor marker in diagnosing bone metastasis from small lung cancer with ROC curver’s analysis

表3 腫瘤標志物CEA、NSE血清濃度與骨轉移分級的關系 例

Tab 3 The relationship between serum tumor marker’s level (CEA and NSE) and bone metastasis rank cases

小細胞肺癌骨轉移發生率(13.3%～57.1%)的報道差異較大[7-9]。本組56例小細胞肺癌住院非手術患者行全身骨掃描檢查,21例被確定為骨轉移，發生率約為37.5%。這種差異有可能與各研究收集小細胞肺癌病例中臨床分期及初始治療人群的構成差異有關。本次研究中，骨轉移陽性組和陰性組患者的年齡、性別之間分布無差異(Z=0.999、χ2=0.453，均P>0.05)(表1)，這與國外研究[10]結果相一致。

骨轉移的分子機制復雜，主要涉及溶骨和成骨兩個方面[11]。脫落的肺癌細胞易通過肺循環及體循環到達全身骨骼系統，特別易累及肋骨、脊椎、骨盆這些含有豐富造血紅骨髓的不規則骨。本次研究依據Soloway病灶計數及分級標準[5]，共計數103個骨轉移陽性病灶，以胸部和脊柱為主；21例骨轉移病患中15例為多發性轉移，6例為單發性骨轉移。這種骨轉移病灶的分布特點與非小細胞肺癌骨轉移特點基本一致[1, 12-13]。腫瘤標志物是腫瘤組織或腫瘤細胞內的癌基因或腫瘤相關基因及其產物異常表達而產生的抗原和生物活性物質。肺癌骨轉移與腫瘤標志物CEA、NSE、CYFR21-1、CA125、CA153有一定的相關性[2-4]，腫瘤標志物對判定非小細胞肺癌骨轉移的發生和發展有重要意義。CEA是一種酸性糖蛋白，常用于肺癌的配套檢查，在肺癌診斷中特異性高達85.1%[14]，其中對肺腺癌的診斷陽性率較高。CEA在部分小細胞肺癌中亦呈高水平，特別是發生骨轉移的小細胞肺癌，可表現為異常升高[8, 15]。NSE存在于神經元及神經來源的細胞中，而小細胞肺癌是一種神經內分泌起源的腫瘤，故NSE對于小細胞肺癌發生和發展的判定有很重要的臨床意義。本次研究中，CEA、NSE診斷小細胞肺癌的陽性率分別為28.57%和 87.50%，與李艷平等[14,16]的研究結果較一致。小細胞肺癌骨轉移陽性組CEA、NSE水平高于骨轉移陰性組，差異有統計學意義(表1)，且CEA及NSE血清水平與骨轉移分級呈正相關(r值分別為0.540、0.417，均P<0.05)，ROC曲線分析中AUC分別為0.789、0.717(均P<0.05)，表明CEA、NSE的血清水平與骨轉移的發展關系密切，隨著骨轉移病灶數的增加，血清濃度顯著增高(表3)，并且 CEA及NSE血清水平對小細胞肺癌骨轉移的診斷有一定的臨床參考價值，這一結果與部分非小細胞肺癌骨轉移與血清腫瘤標志物水平相關性研究相一致。CEA及NSE兩者的聯合診斷(AUC=0.756，P<0.05)有助于提高NSE對骨轉移的診斷率。雖然CEA及NSE血清水平有助于提高99mTc-MDP全身骨顯像對腫瘤骨轉移診斷的準確性，但本身并不能單一作為骨轉移的診斷標準[17-18]。CYFRA21-1主要分布于單層和復層上皮腫瘤細胞的胞質內，以溶解片段形式釋放入血，對鑒別非小細胞肺癌和小細胞肺癌，特別是對肺磷癌的判定有重要的意義。CA125最早常作為卵巢或女性生殖系統腫瘤的特異性標志物，后來作為肺癌診斷中的聯合測定指標。羅遠芳等[19]報道，CA125在肺腺癌中有較高的陽性率，并對肺腺癌晚期遠處轉移也有參考價值。在本次研究中，CYFRA21-1、CA125血清水平在小細胞肺癌骨轉移陽性組和陰性組之間差異無統計學意義，且與骨轉移分級無相關性(r值分別為0.223、0.100，均P>0.05)，ROC曲線下面積均P>0.05，這可能與CYFRA21-1、CA125在小細胞肺癌中特異性表達較低有關，或者此次研究樣本例數過少。

全身骨掃描對于篩選和判定腫瘤骨轉移有很高的敏感性，在臨床診斷應用中不可替代，但對于部分單發或不典型濃聚病灶的診斷仍有一定局限性。本研究小細胞肺癌以胸部及脊柱等中軸骨多發性骨轉移為主(胸部46.60%，脊柱34.95%)，且CEA、NSE血清水平隨著骨轉移病灶數的增加有顯著上升趨勢(r值為0.540、0.417)，對判定小細胞肺癌骨轉移的發生及發展有一定的參考意義。因此，對于全身骨顯像遇到單發及疑似病例時，可以聯合CEA、NSE血清水平共同診斷，綜合分析，有助于對小細胞肺癌骨轉移的早期確定。

[1] 孫燕,管忠震,廖美琳，等.肺癌骨轉移診療專家共識(2014版)[J].中國肺癌雜志，2014，17(2):57-72．

[2] 韓亮,王中彬,宋麗萍，等.肺癌患者全身骨顯像聯合血清Cyfra21-1、NSE、降鈣素檢測診斷骨轉移的臨床意義[J].中國臨床醫學影像雜志,2011,22(3):186-188．

[3] 黃誠剛,蘇莉,陳曉艷，等.67例肺癌ECT全身骨顯像及血清Cyfra21-1、NSE、CEA、CA125聯合測定分析[J].國際檢驗醫學雜志，2010,31(5):451-453．

[4] 朱自力,朱海霞,張福明，等.肺癌患者血清腫瘤標志物水平與骨轉移的關系[J].江蘇醫藥，2011，37(8):943-945．

[5] SOLOWAY M S H S,HICKEY D.Stratification of patients with metastatic cancer based on extent of disease on initial bone scan[J].Cancer,1988,61(1):195-202．

[6] WILSON M A,CALHOUN F W.The distribution of skeletal metastases in breast and pulmonary cancer:concise communication[J].J Nucl Med,1981,22(7):594-597．

[7] 蔣凌云.225例肺癌患者核素骨掃描結果分析[J].實用臨床醫藥雜志，2010,14(21):150-151．

[8] 康德元,路寶士,趙立明.NSE、CEA檢測聯合骨掃描在小細胞肺癌早期骨轉移中的診斷[J].青海醫藥雜志，2007,37(11):7-10．

[9] 劉宇,周道安.肺癌骨轉移的臨床病理特點分析[J].現代腫瘤醫學，2008,16(3):367-369．

[10] NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group.Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer:a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials[J].J Clin Oncol,2008,26(28):4617-4625．

[11] 李林法.現代骨轉移治療學[M].北京：科學出版社，2006:64-74．

[12] 郭慶志,吳梅娜,安彤同,等.322例非小細胞肺癌骨轉移臨床特點及治療的回顧性分析[J].中國肺癌雜志,2014,17(9):656-662．

[13] 陳剛,王鐵,楊燕芬，等.全身骨顯像在肺癌骨轉移診斷中的應用及其影像特點[J].中國醫學影像技術,2009,25(6):1093-1095．

[14] 李艷平,王群,趙姿紅.聯合檢測腫瘤標志物在肺癌診斷中的臨床價值[J].中華核醫學與分子影像雜志,2013,33(5):336-339．

[15] 許柏松,王勇,李學兵.CEA、NSE、CYFRA21-1在肺癌診斷中的價值研究[J].臨床肺科雜志,2004,9(6):588-589．

[16] 康歡，胡蔚，康艷紅，等.多種腫瘤標記物聯合檢測在腫瘤診斷中的實用價值[J].現代醫學，2012,31(6):706-708．

[17] 劉江,龐雁.惡性腫瘤骨轉移的診斷[J].中國中西醫結合外科雜志，2012,18(5):534-536．

[18] MIN J W,UM S W,YIM J J，et al.The role of whole-body FDG PET/CT,Tc 99m MDP bone scintigraphy,and serum alkaline phosphatase in detecting bone metastasis in patients with newly diagnosed lung cancer[J].J Korean Med Sci,2009,24(2):275-280．

[19] 羅遠芳,黃俊.聯合檢測血清CEA、CA125、CA153在N0期肺腺癌中的臨床意義.臨床醫學工程,2011,18(3):326-328．

Clinical evaluation of99mTc-MDP bone scintigraphy and serum CEA，NSE，CYFRA21-1 and CA125 in skeletal metastasis of the small cell lung cancer

ZHANG Wei1，GUO Wan-hua2

(1.SchoolofMedicine,SoutheastUniversity，Nanjing210009，China； 2.DepartmentofNuclearMedicine,NanjingDrumTowerHospital，Nanjing210008，China)

Objective: To analyze the distribution characteristic of the skeletal metastasis lesion in99mTc-MDP bone scintigraphy and the correlation between serum tumor marker (CEA，NSE，CYFRA21-1 and CA125) and skeletal metastasis in small cell lung cancer.Methods:56 cases with small cell lung confirmed by pathology were examined with99mTc-MDP bone scintigraphy. Serum concentration of CEA，NSE，CYFRA21-1 and CA125 were measured one week before whole-body bone scanning. ROC curve and spearman correlation analysis were used to evaluate the serum tumor markers in diagnose the development of the skeletal metastasis.Results:21 imaging positive lesions were identified as the skeletal metastasis. The distribution of the skeletal metastasis lesions were: chest(46.60%)，spine(34.95%)，pelvis(9.71%)，four limbs(5.83%)，skull(2.91%). CEA,NSE levels in bone metastasis group were significant higher than those in the negative group(P<0.05) and the area of ROC curve were 0.789 and 0.717 respectively(P<0.05). There was a correlation between concentration of CEA，NSE and classification of bone metastases. CEA and NSE level were the highest in the cases with wide spread bone metastasis.Conclusion:The bone metastasis lesions of small cell lung cancer are mostly seen in axial skeleton(chest and spine). The more number of bone metastasis lesions，the higher serum tumor markers level，the concentration of serum tumor markers for small cell lung cancer has certain

ignificance to diagnose the occurrence and development of bone metastasis．

small cell lung cancer;99mTc-MDP bone scintigraphy; bone metastasis; serum tumor marker

2015-05-05

2015-08-24

國家自然科學基金資助項目(81070684)

張煒(1981-)，男，江蘇南京人，在讀碩士研究生。E-mail:78995087@qq.com

郭萬華 E-mail:wanhuaguo@163.com

張煒，郭萬華.99mTc-MDP全身骨掃描和血清CEA、NSE、CYFR21-1、CA125測定對小細胞肺癌骨轉移的臨床評價[J].東南大學學報：醫學版，2015，34(6)：881-885.

R730.4； R734.2

A

1671-6264(2015)06-0881-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．005