硝酸甘油影響兔腦動脈血流的實驗研究

李衛民，張熾敏，，高啟，史進軍

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學附屬中大醫院 超聲科，江蘇 南京 210009)

·論 著·

硝酸甘油影響兔腦動脈血流的實驗研究

李衛民1，張熾敏1，2，高啟2，史進軍2

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學附屬中大醫院 超聲科，江蘇 南京 210009)

目的:通過應用彩色多普勒血流顯像(CDFI)檢測家兔服用硝酸甘油(NTG)前后頸總動脈血流變化，探討NTG對腦血流的影響。方法：選取健康成年家兔15只，麻醉后先用CDFI測定頸總動脈內徑和基礎的血流動力學參數，然后給予NTG，并在1 h內每隔5 min重復測定頸總動脈內徑和血流動力學參數。對各個時間點的檢測數據進行對比分析，并進行統計學處理。結果：與服用NTG前相比，服用NTG后的各時間點頸總動脈內徑未見明顯變化(P>0.05)，PSV、EDV、TAMAX、PI、RI均呈先降低后回升，逐漸恢復至基礎狀態的表現，5 min左右達最低水平，瞬時血流量也發生同步的變化。結論：服用NTG不影響家兔頸總動脈內徑，但可使腦血流量有相應的短暫性降低。

硝酸甘油； 超聲； 腦動脈； 家兔

硝酸甘油(nitroglycerin，NTG)作為一種改善血管平滑肌舒張功能的血管擴張劑，臨床常用于緩解心絞痛和急性心肌梗死，改善慢性心力衰竭等癥狀[1]。在NTG的臨床使用過程中，陸續出現一些不良反應的報道，常見的不良反應主要為頭痛、頭暈等腦部癥狀，嚴重者甚至出現暈厥、昏迷等[2-4]，曾有學者認為這可能與服用NTG后出現的腦血流紊亂有關[5]。本研究通過應用彩色多普勒血流顯像(CDFI)檢測家兔腦動脈血流在服用NTG前后的變化，探討NTG對家兔腦動脈血流的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1實驗對象 家兔15只，雌雄不限，體質量(3.05±0.63)kg。由東南大學醫學院動物房提供。

1.1.2儀器 使用GE Logiq S6 超聲顯像儀，探頭工作頻率12 MHz。

1.1.3實驗用藥 NTG片劑，規格0.5 mg·片-1(北京益民藥業有限公司，批號20150514)。給藥方法和劑量模擬人體試驗：將0.5 mg的片劑溶于0.5 ml生理鹽水制成NTG懸濁液，試驗時用1 ml注射器將NTG懸濁液滴入實驗家兔口中0.025 ml[相當于0.5 mg·(60 kg)-1的人體用量]。

1.2 實驗方法

實驗家兔經2%戊巴比妥鈉(劑量1 ml·kg-1，持續2 h左右)靜脈麻醉后，固定于實驗臺上，暴露頸部，用8%的硫化鋇溶液去除頸部兔毛。將超聲探頭置于頸部并顯示右側頸總動脈(common carotid artery，CCA)，同時將脈沖多普勒取樣容積置于CCA中央(取樣容積1 mm，聲束與血流夾角為45°～60°)，測量基礎狀態的CCA內徑和血流動力學參數：收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)、舒張末期血流速度(diastolic end flow velocity，EDV)、平均血流速度(mean time-averaged velocity，TAMAX)、搏動指數(pulsatility index，PI)和阻力指數(resistance index，RI)。在家兔舌下滴注NTG后，每隔5 min重復測量CCA相同部位的內徑和血流動力學參數，持續時間1 h。

1.3 統計學處理

計量數據以均數±標準差表示，多組間血管內徑和血流參數各時間點的比較用單因素重復測量方差分析，與用藥前數據的比較采用配對t檢驗，應用SPSS 17.0軟件對所采集信息進行分析，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 實驗家兔基礎的CCA超聲表現

見圖1。

a.CCA長軸切面圖像； b.CCA彩色多普勒血流圖； c.CCA脈沖多普勒血流頻譜

圖1 實驗家兔CCA超聲表現

2.2 服用NTG前后實驗家兔CCA的超聲檢測結果

服用NTG前，服用5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60 min家兔CCA內徑分別為(0.22±0.02)、(0.22±0.02)、(0.21±0.02)、(0.21±0.01)……(0.22±0.02) cm，服藥前后各時間點CCA內徑變化差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

服用NTG前后，實驗家兔CCA血流動力學參數在各時間測量點所測的平均值見表1。從表中數據可以看出，服藥后CCA的血流速度出現快速下降，于服藥后5 min達到最低值，PI、RI也出現相應降低。于服藥5 min后，CCA的血流動力學參數測值逐漸回升，1 h左右恢復至基礎狀態。CCA血流動力學參數受NTG影響的變化趨勢見圖2、3。

以瞬時血流量(Q)=3.14×TAMAX×D2/4的簡易計算公式，粗略計算出家兔在服用NTG前后CCA各時間點的瞬時血流量變化(圖4)。

3 討 論

3.1 相關的研究及本研究的特點

近年來，雖然服用NTG出現腦部癥狀的報道并不少見，且已有研究認為NTG可致腦血流速度降低[6-8]，但可能限于研究方法的匱乏，有關于NTG導致腦血流變化的研究并不多，也不夠深入。Dahl等[9]于1989年首先應用經顱多普勒超聲(TCD)研究了NTG對大腦中動脈血流影響。與之相比，本研究的特點在于應用了近代先進的CDFI技術，相對于TCD，高頻CDFI可在清晰顯示血管結構的基礎上，準確地測及血流速度，并以此計算血流量[10]。由于正常人腦血流的70%來源于CCA，其變化與腦血流的變化密切相關[11]。同時，本研究的方法和過程模擬人體試驗，因此本研究結果除了有助于全面地評價NTG對腦血流的影響外，對進一步的人體試驗也具有一定參考意義。

表1 服用NTG前后家兔CCA血流動力學參數測值

a與用藥前比較P<0.05

圖2 服用NTG前后家兔CCA血流速度變化趨勢

圖3 服用NTG前后家兔CCA PI、RI的變化趨勢

圖4 服用NTG前后家兔CCA瞬時血流量變化趨勢圖

3.2 NTG對家兔CCA血流的影響

NTG一直被公認的藥理作用是擴張靜脈、小動脈，降低動脈血壓，減輕心臟負荷，從而降低心肌細胞耗氧量[12]。然而，本研究和以往的相關研究結果均表明，NTG可對腦血流產生影響，服用NTG后CCA血流速度降低。從圖2曲線可以發現，NTG對CCA血流產生影響的時間點主要是在服藥后0～5 min，即血流速度在服藥后即刻出現快速下降，至5 min左右達到最低點；5 min后血流速度出現緩慢回升，約40 min后恢復至基礎狀態。這與NTG的藥代動力學密切相關，舌下含服NTG 2～3 min即起效，5 min達最大，持續時間40 min左右[13]。從圖3可見，在NTG影響CCA血流速度的同時，PI、RI也呈現同步的變化，NTG導致的CCA血流速度下降，PSV的降低幅度相對大于EDV，這可能與周圍毛細血管網的開放，從而防止腦血流量過度降低有關。基于管道內液體流量與流速和管徑的相關關系[14]，結合本實驗中CCA管徑在服用NTG后無明顯變化的結果，我們進一步認為，在NTG作用下，CCA血流量與血流速度同步出現先下降后回升變化。

3.3 NTG影響腦血流量的潛在風險

在NTG作用下家兔CCA血流量出現瞬時降低，有可能是一個值得關注的負面作用。其原因在于：(1)CCA血流量的下降直接反映腦血流量的下降。圖4結果表明，服用NTG后單側CCA血流量下降的最低值可達到基礎血流量的1/4左右，以腦部血供來自雙側頸總動脈和椎動脈推算，服用NTG后腦部血流量的瞬時降低可達單側CCA血流降低量絕對值的兩倍至四倍之間，這一結果有可能是人體服用NTG后出現腦部癥狀的主要原因。(2)NTG引起腦部血流量降低的特點是作用快，持續時間較長。服用NTG后5 min，腦部血流量快速下降至最低，這與文獻中服用NTG后很快出現劇烈頭痛的報道相一致。服用NTG后腦部血流量恢復至基礎狀態需要40 min左右，由于持續時間較長，對于腦血管儲備功能不佳的老年人，有可能進一步加重腦組織的缺血、缺氧[15-16]。(3)老年人群是動脈粥樣硬化疾病的發病主體，部分患者由于腦動脈狹窄的發生，其腦血管儲備能力降低，缺血性腦卒中的發生率也相應增高[17]，對于合并腦動脈狹窄的心絞痛患者，含服NTG可能會在此基礎上進一步加重缺血性腦卒中的發生，從而造成嚴重的后果。

本研究僅涉及服用NTG后對CCA血流的檢測，進而分析NTG對腦血流的影響。限于研究條件，未就NTG對顱內腦動脈的直接作用，對心臟泵血功能的影響加以探討。因此，有必要進行更深入的研究。

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Experiment on cerebral blood flow affected by nitroglycerin in rabbits

LI Wei-min1，ZHANG Chi-min1,2，GAO Qi2，SHI Jin-jun2

(1.SchoolofMedicine，SoutheastUniversity,Nanjing210009,China; 2.DepartmentofUltrasound，ZhongdaHospital,SoutheastUniversity,Nanjing210009，China)

Objective: To explore the effect of nitroglycerin(NTG)on cerebral blood flow.Methods:In 15 anesthetized healthy adult rabbits，the diameter(D) and blood flow hemodynamic parameters of right common carotid artery(CCA) were measured by color doppler flow imaging (CDFI)before and after NTG administration. The measuring timing of post-administration were 5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55 and 60 min. All data were compared and analyzed.Results:Compared with the basal level in the absence of nitroglycerin，the D in every point did not change(P> 0.05)，PSV，EDV，TAMAX，PI，RI，Q were decreased sharply at first 5min，and then recovered to basic performance within the following 35 min gradually.Conclusion:After NTG administration，the D of CCA is unchanged in rabbits，the blood flow is decreased，which indicate that the cerebral blood flow has a corresponding transient decline.

nitroglycerin； cerebral artery； ultrasound; rabbits

2015-09-07

2015-10-01

李衛民(1988-)，男，安徽宿州人，在讀碩士研究生。E-mail：1005342597@qq.com

張熾敏 E-mail:13032544972@163.com

李衛民，張熾敏，高啟，等.硝酸甘油影響腦動脈血流的動物實驗研究[J].東南大學學報：醫學版，2015，34(6)：1005-1008.

R-332; R972.3

A

1671-6264(2015)06-1005-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．033