多巴胺受體對高血壓的影響

高亭 冉兵 胡東旭

（瀘州醫學院生理教研室 四川 瀘州 646000）

多巴胺受體對高血壓的影響

高亭 冉兵 胡東旭

（瀘州醫學院生理教研室 四川 瀘州 646000）

高血壓可分為原發性和繼發性高血壓，目前我國居民中高血壓的發病率不斷增高，高血壓患者已達2億人，已成為影響我國居民健康的主要問題。多巴胺（DA）是存在于哺乳動物中的一種兒茶酚胺類神經遞質，是中樞神經系統中最重要的神經遞質系統之一。所有多巴胺受體亞型均直接或間接地參與尿鈉排泄和血壓調節［1］。已有的研究表明，多巴胺遞質系統在高血壓的發生、發展中有重要作用。本文總結了多巴胺通過自身以及其他血壓調節系統之間的作用，闡述其在血壓調控及高血壓形成中發揮的作用。

1.多巴胺受體及其分布

1.1 多巴胺受體

多巴胺遞質是通過相應的膜受體發揮作用的。多巴胺受體為七個跨膜結構域（7－GM）組成的G蛋白偶聯受體家族。目前可以分為兩類5個亞型，分別為D1類（D1，D5）和D2類（D2，D3，D4）受體亞型，其中D1受體的作用尤為顯著，自從發現以來就成為人們研究的重點。D1樣受體與Gs蛋白偶聯，可以使AC（腺苷酸環化酶）活性增強，環磷酸腺苷（cAMP）水平增高。D2類受體與Gi蛋白偶聯，使AC活性減退，cAMP水平降低。多巴胺受體不但可以調節水鈉排泄，擴張血管來調節血壓，還可以直接影響全身交感活性，在高血壓發病機制中有重要的作用［2］。

所有的多巴胺受體中，D2受體cDNA首先被分離，它包含有8個外顯子，其中有7個是可以編碼。D2受體可以分為2個異構體，1989年EiDne等人［3］發現了一種新的D2受體，已經發現的是短D2受體（D2S）。對第六個外顯子進行剪切，即在第三個胞內環插入29個氨基酸即可產生D2L和D2S亞型［3］。D2受體基因的調控還不是完全清楚。Sokoloff［4］等人利用D2受體基因的部分序列克隆出了一種與之相似的受體－446個氨基酸組成的D3受體，由D3受體基因編碼。與D2受體不同的是，它不與Gi偶聯。D4受體基因由5個外顯子組成，編碼387個氨基酸組成的蛋白質，在第三胞內環有一個48堿基的重復序列，最多可重復7次。D4受體結構雖與D2受體相似，但它并不受AC的影響。1990年D1受體基因克隆成功，為446個氨基酸組成的蛋白質。根據D1受體的同源性，D5受體在人類基因實驗室內克隆成功，D5受體與D1受體具有相同的特性，可以激活腺苷酸環化酶。D5受體和D5受體最大的區別在于，D5受體的親和力要高于D1受體。

1.2 多巴胺受體的分布

多巴胺受體廣泛分布于全身。D1受體存在于非對稱性突觸的突觸后樹突棘部，有利于與其他受體共同作用影響神經元的功能，主要分布在基底神經節傳出通路上的中型有棘GABA能神經元［3］，在運動調控中起著重要的作用。電子顯微鏡觀察可發現，D1類受體大部分存在于前額葉皮質，海馬的突觸前和突觸后，以突觸后最為常見。在中樞系統主要以尾殼核（cPu），橫核，腦皮質（cx），黑質網狀部以及下丘腦分布的D1受體最多［］；在外周的D1受體主要分布在血管平滑肌、腎臟、心臟和胃腸道。其中腎臟產生多巴胺主要的部位是近曲小管和遠曲小管，主要作用是促進鈉尿排泄，是調節腎臟排鈉和血壓的重要因素之一。D1受體對血管有一定作用，小劑量的多巴胺可以發揮舒血管作用。在D1樣受體家族中，D1受體促進cAMP生成的能力明顯高于D5受體。

D2受體主要在尾殼核，視束和伏隔核表達。特殊免疫組化染色表示，D2受體表達在紋狀體棘狀神經元，胞體比在棘突和棘頭的分布還要密集。在外周的D2樣受體主要分布在腎動脈，腸系膜動脈，肺內和肺外動脈分支的外膜。D2樣受體也可以調節多巴胺的生成并能控制神經元里一些蛋白質的合成［6］。D3受體主要分布于Callija島，隔核，下丘腦以及小腦的一些區域。D4受體在前額葉皮質，海馬，丘腦和中腦可見表達，電子顯微鏡和免疫組化顯示了D4受體存在于海馬和大腦皮質的椎體和非椎體神經元。D5受體在海馬，外側乳頭體核和下丘腦束旁核表達。

2.多巴胺受體與其介導的信號傳導途徑

多巴胺受體屬于與G蛋白偶聯的視紫質樣家族的質膜受體。它介導的信號傳導途徑是廣泛的。多巴胺受體與蛋白激酶A，腺苷酸環化酶（AC）的激活或抑制和鈣通道的調控之間有著相當密切的關系。D1樣受體對AC活性的影響起著至關重要的作用［7－8］。在多巴胺受體通路中，cAMPPKA通路是受體通路中的經典途徑，PKA與cAMP是通路中的重要環節；D1和D2類受體對經典途徑的表達有相反的作用，與G蛋白偶聯發揮作用，其中D1類受體正性調控cAMP的水平［9］。D1家族受體與Gs蛋白偶聯，激活腺苷酸環化酶（AC），使cAMP的生成量增多，進而激活蛋白激酶A（PKA）［］，引發多種生理功能的變化。D1類受體的作用也被分為cAMP依懶性和非cAMP依懶性［11］。刺激D1受體可提高cAMP的生成量，通過激活PKA，促使NHE磷酸化，達到抑制NHE的活性。

大量資料顯示，磷脂酶C（PLC）和蛋白激酶C（PKC）抑制劑可以阻斷D1類受體的作用，是因為他們參與了多巴胺受體對Na＋－K＋－ATP酶的抑制［12］，當刺激腎近端小管的D1受體時可激活PKC的活性，影響了Na＋－K＋ATP酶的磷酸化，從而影響了Na＋－K＋－ATP酶的活性［12］；D1受體還可通過Gq蛋白偶聯激活脂酶C（PLC）產生的三磷酸肌醇（IP3）參與腦內鈣介導的信號傳導和磷酸肌醇的周轉。對于D2類受體來講，發揮的作用與D1樣受體完全相反，與Gi蛋白偶聯，發揮負性作用，抑制腺苷酸環化酶（AC）活性，減少了cAMP的生成。研究表明，除了經典的通路外，多巴胺受體還有其他的信號轉導通路，分別為絲裂原活化的蛋白激酶MAPK（mitogen activateDprotein kinase）以及激活磷脂酶G（PLG）∕肌醇三磷脂（IP3）通路。

3.多巴胺受體與高血壓

3.1 多巴胺受體與高血壓的發生

近年來，越來越多的數據表明多巴胺受體與高血壓的發生有著不可忽視的聯系?，F代醫學研究表明，腎臟近曲小管鈉水重吸收的增加，水鈉排泄的異常是高血壓發病的一個主要環節［13－14］。為水和鈉的重吸收提供原動力是通過近端小管上皮細胞基底膜的Na＋－K。＋－ATP酶的作用來維持胞漿和小管液之間一定的Na＋濃度差［15］。

D1受體表達于腎小球旁體、近端小管、遠端小管、皮質皮質集合管、胃腸道及腸系膜動脈。刺激腎臟D1受體可增加尿鈉排泄作用已得到認可。腎單位近端小管D1類受體，與Gs偶聯，經過PLC，PKA或PLA2細胞內的信號轉導，抑制Na＋－K＋－ATP酶的活性，Na－H交換及Na－Pi共轉運，促進尿鈉排泄。在適度鈉平衡調節下，由D1樣受體調節超過50%的鈉尿排泄。

D2受體是已克隆的三種D2類受體中最主要的自身受體。已有的資料表明，刺激多巴胺D2類受體可以引起血管舒張和促進尿鈉排泄。多巴胺D2受體敲除鼠產生腎素依懶性高血壓。在D2－∕－ 和D2＋∕﹢鼠研究中表明，D2－∕－鼠的基礎尿量和鈉尿排泄量要比D2＋∕﹢高，生理鹽水負荷后也比D2－∕﹢高，D2－∕－的Na＋－K＋ATP酶的活性低，而腎臟功能異常并不能導致D2－∕－的高血壓。在D2－∕－鼠中，阻斷內皮素受體B1（ETB1）和內皮素受體B2（ETB2）可降低血壓，如果選擇性的降低ETB1可升高血壓，提示ETB受體活性增高可引起血管的反應性增高可導致D2受體突變小鼠的高血壓［16］。

隨著D3受體抗體的出現，研究發現D3受體在腎近曲小管，遠曲小管，皮質集合管，腎小球和腎臟血管中都有表達。利用免疫組化還發現大部分的D3受體還表達在腎近曲小管、遠曲小管的腔膜面和腎小球的足細胞上。研究表明，D3受體突變小鼠（D3－∕－）的血壓明顯高于野生型（D3＋∕﹢）的小鼠；在給予鹽負荷后，小鼠的血壓均無明顯變化。

D4受體在腎臟中，表達最強部位在腎皮質和髓質集合管，其次是近曲小管和遠曲小管。在腎動脈、腎血管外膜和中層邊緣都發現有D4受體存在［17］。近年來，研究發現，多巴胺D4受體在腎臟水鈉代謝以及高血壓的發生、發展中也同樣有重要作用。在D4受體基因敲除動物研究中證實了這個觀點［18－19］。D4－／－小鼠相對于D4＋／＋小鼠而言，收縮壓和舒張壓都有屬提高。進一步研究發現D4受體的缺失可能是通過增加血管緊張素Ⅱ1型受體表達而引起血壓的增高。

D5受體在腎臟內表達豐富，尤其在腎近曲小管（RPT）、遠曲小管、腎皮質和髓質部的集合管，髓質Henle環升支和小動脈等部位表達明顯，在血管的分布與D1受體相似，主要分布在心臟，腸系膜動脈，冠狀動脈等心血管組織中［20］。D5受體在腎髓袢升支粗段的表達多于D1受體，因而D5受體對多巴胺的親和力最強，可以表明在細胞內的轉運方式與其他亞型也有了明顯的不同［21］。即使沒有多巴胺激動，仍可發揮一定的功能，因為D5受體具有內源性的激活能力［22］。GilDea等［23］利用反義寡核苷酸在RPT細胞中阻斷D1和D5受體。實驗發現D5－／－小鼠血壓增高，腎臟AT1受體水平增高，同時可發現增高的血壓可被受體AT1拮抗劑逆轉。當血管緊張素Ⅱ激動受體AT1后，在RPT細胞中可以降低D5受體蛋白的表達，AT1和D5受體在細胞膜中有共同區域。Asico等［24］將野生型小鼠腎臟移植到D5－／－小鼠后，發現AT1受體表達在血壓降低的同時也降低。證實了D5受體與RAS系統在腎臟中有相互作用，該作用在尿鈉排泄和血壓調控中發揮了重要作用。

3.2 多巴胺受體與高血壓治療

3.2.1 多巴胺受體激動劑在高血壓治療的應用

有研究表明，小劑量的多巴胺可以降低舒張壓，中劑量可增加心肌收縮，是心率升高，大劑量可收縮血管。Fenodopam是D1樣受體激動劑，可擴張腎血管和利尿，使白細胞內cAMP增加，蛋白激酶A活性增加。Fenoldopam不能透過血腦屏障，半衰期短，降壓可控性強，為比較理想的降血壓靜脈藥，而且它可立即降血壓，且效果持久［25］。D2樣受體激動劑有Bromocriptine和quinpirole，刺激D2樣受體可增加尿鈉排泄，擴張阻力血管，抑制交感神經末梢釋放去甲腎上腺素。D2樣受體激動劑可通過血腦屏障，引起惡心嘔吐，體位性低血壓等，限制了D2樣受體激動劑在原發性高血壓中治療的作用［25］。除了增加腎臟多巴胺的合成外，降低多巴胺代謝也是提高腎臟多巴胺水平的一種方法。

3.2.2 針對D1受體∕G蛋白失偶聯治療高血壓

G蛋白與D1受體偶聯發揮利尿，利鈉作用。在原發性高血壓狀態下，G蛋白和D1受體偶聯能力下降，是因為偶聯能力的改變導致對3型鈉－氫交換通道（NHE3）等鈉泵的抑制作用下降，引起了水鈉儲留，血壓升高［26］。采用增加體內G蛋白及其衍生物水平的方法，對增加D1受體的作用有幫助。NHE3是腎臟中主要的鈉轉運體，在體內分布于結腸，近曲小管，亨氏袢升支等。有研究表示，目前常用的選擇性NHE3抑制劑（I.E.S3226）可促進鈉尿排泄。在近曲小管基底膜分布著另一重要的鈉轉運體：Na＋－K＋－ATP酶，它與NHE3有協同作用，促進鈉的重吸收。應用Na＋－K＋－ATP酶抑制劑可為抗高血壓藥物治療提供了新的方法。

4.結語

綜上所述，多巴胺作為中樞神經系統重要的兒茶酚胺類神經遞質，通過其特異性受體發揮了多種生理功能［27］。已成功分離出D1－D5五種多巴胺受體，他們都屬于七個跨膜區域組成的G蛋白偶聯受體家族。越來越多的研究表明多巴胺受體在高血壓的發生，發展中發揮的重要作用。多巴胺受體在調控腎臟水鈉排泄過程中也發揮了重要的作用。隨著研究的深入及對多巴胺受體的生物學功能的了解，和多巴胺及其受體在高血壓發生中的病理生理機制的進一步認識，對豐富高血壓的發病學說具有重要意義，對治療和改善高血壓患者的預后有重要作用。

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