獸藥與病原

劉正全　四川省內江市隆昌縣金鵝畜牧獸醫站　642150

獸藥與病原

劉正全四川省內江市隆昌縣金鵝畜牧獸醫站642150

病原微生物是指可以侵犯動物機體，引起感染甚至傳染病的微生物，或稱病原體。病原體中以細菌和病毒的危害性最大。

1　細菌

廣義的細菌即為原核生物，是指一大類細胞核無核膜包裹，只存在稱作擬核區(nuclear region)(或擬核)的裸露DNA的原始單細胞生物，細菌主要由細胞膜、細胞質和核糖體等部分構成，有的細菌還有莢膜、鞭毛和菌毛等特殊結構。絕大多數細菌的直徑大小為0.2~5μm。并可根據形狀分為三類，即球菌、桿菌和螺旋菌（包括弧菌、螺菌、螺桿菌）。按細菌的生活方式來分類，分為自養菌和異養菌兩大類，其中異養菌包括腐生菌和寄生菌。按細菌對氧氣的需求來分類，可分為需氧（完全需氧和微需氧）和厭氧（不完全厭氧、有氧耐受和完全厭氧）細菌。按細菌生存溫度分類，可分為喜冷、常溫和喜高溫三類。細菌廣泛分布于土壤和水中，或者與其他生物共生。細菌的種類很多，科學家研究過并命名的種類只占其中的小部分。細菌域下所有門中，只有約一半能在實驗室培養的種類，然而大多數類型的細菌不是致病的，而是非常有用的。例如，土壤的肥沃在很大程度上取決于存活于土壤中細菌的活性。

2　病毒

(1)病毒的概述。是顆粒很小、以納米為測量單位、結構簡單、寄生性嚴格、以復制進行繁殖的一類非細胞型微生物。病毒是比細菌還小、沒有細胞結構、只能在細胞中增殖的微生物。其主要特點是既無產能酶系，也無蛋白質和核酸合成酶系，只能利用宿主活細胞內現成代謝系統合成自身的核酸和蛋白質成分；對一般抗生素不敏感，但對干擾素敏感；有些病毒的核酸還能整合到宿主的基因組中，并誘發潛伏性感染。由蛋白質和一種核酸（DNA或者RNA）組成。多數病毒直徑100nm(20~200nm），較大的病毒直徑為300～450nm，較小的病毒直徑僅為18～22nm，多數要用電子顯微鏡才能觀察到。病毒同所有生物一樣，具有遺傳、變異和進化的能力，是介于生物與非生物的一種原始的生命體。病毒主要由內部的遺傳物質和蛋白質外殼組成。由于病毒是一類非細胞生物體，故單個病毒個體不能稱作“單細胞”，這樣就產生了病毒粒或病毒體(virion)。病毒粒有時也稱病毒顆粒或病毒粒子(virus particle），專指成熟的、結構完整的和有感染性的單個病毒。核酸位于它的中心，稱為核心（core）或基因組（genome),蛋白質包圍在核心周圍，形成了衣殼(capsid)。衣殼是病毒粒的主要支架結構和抗原成分，有保護核酸等作用。有些較復雜的病毒，（一般為動物病毒，如流感病毒），其核心殼外還被一層含蛋白質或糖蛋白（glycoprotein）的類脂雙層膜覆蓋著，這層膜稱為包膜（envelope）。包膜中的類脂來自宿主細胞膜。有的包膜上還長有刺突（spike）等附屬物。包膜的有無及其性質與該病毒的宿主專一性和侵入等功能有關。

（2）將病毒或其遺傳物質從它的前身大分子中獨立出來進行自主復制和進化的時候，定義為病毒的起源。當病毒獲得了決定自身繁殖和命運的遺傳信息量時，就獲得了新的分類地位成為獨立的遺傳元件。

病毒的起源有三類學說：

退化性起源學說。退化性起源學說認為病毒是細胞內寄生物的退化形式。這種細胞內寄生的產生原因可能是由于微生物對某種不能穿過細胞膜的代謝發生了嚴重依賴。在細胞內這類寄生物可以在不影響其生存的情況下逐漸丟失部分生物學功能。它們所必需保留的功能是具有可進行自主復制的DNA復制原點（順式元件）、可以對復制進行調控的反式調控蛋白，以及能與宿主生物合成及復制系統相互作用的順式和反式功能。最終的選擇結構就可產生一種專性細胞內寄生的DNA分子或質粒。

退化性起源學說把病毒的起源解釋為兩個階段：首先寄生物在細胞內產生獨立復制的DNA質粒，然后編碼寄生物亞細胞結構單位的基因發生突變，形成病毒的衣殼蛋白。隨著進化的發生，新獲得可在細胞間轉移的特性被進一步選擇下來。

病毒起源于宿主細胞中的RNA和（或）DNA成分的學說。這種學說認為，病毒是正常的細胞組分在進化過程中獲得了自主復制的能力獨立進化而來的。該學說能解釋所有病毒的起源：DNA病毒起源于質粒或轉移因子；反轉錄病毒起源于反轉座子；RNA病毒起源于自主復制的mRNA。

病毒起源于具有自主復制功能的原始大分子的學說，即病毒起源于自主復制的RNA分子。核糖核酸多聚體具有自主復制的信息和能力。由于發現RNA分子具有催化化學反應的能力使得RNA為生命和病毒的起源的學說變得更具吸引力。小而簡單的RNA分子具有至少下列三種化學功能：核糖核酸酶的活性；能自我拼接去掉內部的核酸序列（核酸）；有實驗表明，以RNA作為引物可以合成依賴于模板的多聚胞嘧啶核酸。

這些觀察都有利于RNA是現今生物的進化起源學說。首先是RNA的形成和復制，然后演變出RNA-蛋白介導的一系列反應，第三步產生了DNA。DNA由于比RNA穩定而最終成為遺傳信息。RNA的反應性有利于它作為催化物而不利于它成為遺傳物質。有些分子被包裝在細胞和組織中，形成宿主細胞，另一些分子則自我復制或寄生在宿主細胞中，進化成為病毒。這一理論認為病毒與宿主是共進化的。現今的類病毒和衛星RNA，仍保留有部分的RNA催化性能，因而被一些學者認為是生命形式出現以前的RNA世界的化石。研究病毒的進化有多種方法，可以通過序列同源性、基因組排列順序、基因組的基因組成等方面構建病毒的進化樹。單基因的進化樹并不一定代表病毒的進化樹，多個基因串聯所獲得的進化樹比單基因的進化樹具有更好的穩定性。基因組的排列順序與單基因的進化分析從兩個不同的側面反映了病毒的進化。研究基因組成的演化對揭示基因的起源及病毒與宿主之間的關系具有重要意義。

DNA病毒和RNA病毒的進化。突變和重組都是DNA病毒進化的決定因素。DNA病毒容易在宿主體內形成持續性或慢性感染，它們可以在宿主體內存在多年而后爆發，其間可能幾乎不發生變異，因此，這類病毒的變異速率可能表現得比裂解型病毒慢一些。一般來講，DNA病毒不會像RNA病毒那樣引起人類世界范圍的流行性疾病。RNA病毒引起的疾病流行和變異成為研究RNA病毒進化，特別是進化時間的良好素材。

3　抗菌藥物的作用機理

抗菌藥物的作用主要是通過干擾病原微生物的生理生化代謝過程產生抗菌作用。抑制細菌細胞壁合成：青霉素與頭孢菌素類均能抑制胞壁粘肽合成酶（包括轉肽酶、羧胎酶、內肽酶），從而阻礙細胞壁肽聚糖的合成，使細胞壁缺損，菌體破裂死亡。抑制細胞膜功能：通過抑制細胞膜功能發揮抗菌作用的抗生素，主要包括兩性霉素B、多粘菌素和制霉菌素等。這類抗生素使細胞膜的完整性遭到破壞，大分子和離子從細胞內向細胞外泄漏，細胞受到損傷而導致細菌死亡。抑制或干擾細菌細胞蛋白質合成：抑制蛋白質合成的抗生素主要有氨基糖苷類、四環素類、大環內酯類和氯霉素類等。這類抗生素各自結合到細菌核糖體70S的30S亞基或50S亞基上，阻斷肽鏈形成復合物的始動、錯讀或干擾新的氨基酸結合到新的肽鏈上等，作用于蛋白質生物合成環節的某一部位，產生抑菌甚至殺菌的作用。抑制核酸合成的抗菌藥物主要有喹諾酮類、磺胺類及其增效劑等。喹諾酮類抗菌藥物是有效的核酸合成抑制劑，其抑制DNA螺旋酶（拓撲異構酶Ⅱ），阻礙DNA生物合成，從而導致細菌死亡；磺胺類藥物為對氨基苯甲酸（PABA）的類似物，可與其競爭二氫葉酸合成酶，阻礙葉酸的合成；磺胺增效劑三甲氧芐氨嘧啶抑制細菌的二氫葉酸還原酶，阻止四氫葉酸的合成，兩者合用，依次抑制二氫葉酸合成酶和還原酶，起到雙重阻斷，抗菌作用增強。

針對病毒的生理特性，有了抗病毒藥物。抗病毒藥物是指能夠直接抑制或殺滅病毒、干擾病毒吸附、阻止病毒穿入細胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒釋放或增強宿主抗病毒能力的藥物。常見的抗病毒藥物有抗病毒口服液、聚肌胞苷酸、干擾素等。

4　獸藥的現狀

獸藥是預防、治療和診斷動物疾病的重要物質，直接關系到動物疫病防控工作成效和動物源性食品安全重視。國外先進國家的獸藥行業發展已經取得了可喜的成績。國內獸藥行業規模不斷擴大、管理和法規體系逐步得到完善，管理體制逐步趨向健全，生產經營行為逐步得到規范，獸藥行業得到健康有序的發展。

（1）獸藥的殘留。動物組織中的藥物殘留受多種因素影響，如藥物本身特性、物種、動物健康狀況和給藥方式等，它們都會影響藥物吸收量和藥物在體內的停留時間。如果畜牧生產者規范用藥，則肉、蛋、奶、蜂蜜中的藥物殘留量通常很低，一般對人體無害。但如用藥不規范(不按規定用藥或不遵守休藥期規定)，則使動物產品中獸藥殘留量升高，乃至超過允許攝入量，從而給動物和消費者帶來安全隱患。

現實中主要有以下幾種違規情況。①非法使用禁用藥物，產生嚴重安全隱患。②非專業人員亂開處方，不憑處方購藥。③不按規定使用獸藥，違反標簽規定，超劑量、超范圍用藥，導致獸藥殘留。尤其是在抗菌促生長劑和驅蟲劑的長期超量使用后又不嚴格執行休藥期，藥物成分大量殘留在動物屠體中。④獸藥標簽和說明書標示不規范。獸藥生產廠家任意夸大藥物適應癥，不標明獸藥成分、禁忌和毒副作用，容易產生重復用藥和配伍禁忌。⑤獸藥行業的惡性競爭，假劣獸藥流入市場，加劇獸藥殘留。

總而言之，獸藥生產、銷售、使用、殘留檢測等各環節都有可能導致獸藥殘留，而要廣泛使用獸藥又要保證食品安全水平，就必須加強獸藥管理，切實有效地控制獸藥殘留。搞好獸藥管理應從立法、行政、執法層面進行立體管理，對藥品安全性、有效性、質量管理各個方面進行嚴格把關。世界上主要發達國家對此已有比較成熟的管理經驗，通過學習和借鑒他們的成功理念，結合中國國情制定適宜的管理制度和程序，將有助于提高中國獸藥管理能力，快速提升國內食品質量和安全水平。

（2）濫用藥物導致大量的細菌、病毒進化形成對動物健康危害更大的新病株。抗生素的發現，解決了不少因細菌病毒所感染的多種傳染病，為動物的健康事業做出了一定的貢獻。但是任何事物都具有兩面性，臨床獸醫有時過于夸大、甚至迷信藥物的治療作用，農村獸醫很多都是父傳子，老師傳弟子，沒有經過正規培訓和學習，專業院校畢業的更少，用藥的時候只考慮短期的效果，造成了當今獸醫界普遍存在的濫用抗生素的現狀。動物偶有小疾，便大量使用抗生素，不但給患病動物帶來嚴重的毒副作用，還促使不少細菌病毒加速進化、成為毒性更大、耐藥性更強的新病株，藥物的研究周期遠遠落后于病毒和細菌的進化。

（3）西藥對肌體的影響。據統計，80%的西藥對染色體有誘變作用，這一點對于長期用藥的病患動物危害更大，有的產生藥物依賴性(不服藥癥狀加劇)，有的產生藥物抵抗性(劑量加大)。西藥不僅導致各種藥源性疾病，而且可誘發或加重與老化有關的各種疾病，加速動物體老化。西藥對動物體疾病治療不但有其局限性，而且給動物體帶來了不可低估的毒副作用。

據世界衛生組織近年來的統計報道，在臨床發病率中，大約有30%屬于藥源性疾病(由于藥物副作用引起的)，大約21%屬于感染性疾病，大約16%屬于醫源性疾病(由于誤診和醫療事故引起的)，藥物不良反應對人類健康的威脅遠比偽劣藥品的危害嚴重的多。

5　獸藥研發的方向

（1）化學藥品。近年來，由于食品安全問題，跨國公司的研發投入重點在寵物。中國目前的優勢是豬、禽用藥物，今后寵物、水產等藥品將呈現迅速增長的態勢。其他的新興國家仍以仿制藥品為主，因為全球銷售排名前30位的產品，其專利保護基本到期。

（2）生物制品。目前，國際上發達國家制藥企業已經開發出基因工程疫苗（基因缺失、DNA疫苗）、多肽疫苗、快速診斷試劑盒和免疫增強因子等產品，黏膜給藥系統研究也處在同人醫相等的位置上。目前，由于動物嚴重疫病流行和人畜共患病等原因，瘋牛病、口蹄疫、狂犬病、藍耳病、偽狂犬病、豬流感、禽流感、支原體病、雞球蟲病和馬立克病等成為獸用生物制品的重點研究領域。

（3）全球新獸藥研發的基地。著名的跨國公司一直是最重要的獸藥研發基地。比如輝瑞公司、梅里亞公司、拜耳公司、博林格公司等都建立了藥物研究發展中心。新生的生物技術公司也非常注意這個方面的建設，紛紛建立國家級實驗室。當前國際上獸藥研究速度也呈現減緩的趨勢。原因是研究新藥的難度越來越大，新藥的標準越來越高，審評的條件越來越嚴格，整個研究費用高、周期長。抗生素和抗菌素應用前景不明朗，研究新藥的風險不斷加大。所以抗寄生蟲藥物為各個公司研發的重點。

（4）滋擾素作用特點。作為肌體最重要的細胞因素之一，有生命的物質學功能表現為廣譜的抗病毒活性和免疫調節功能，滋擾素屬誘生蛋白，正常細胞一般不自覺孕育發生，在誘生劑（包孕病毒、球菌和某些化學合成物）的引發下產生；滋擾素系統是目前所知的作用最快的病毒守勢體系，可在幾分鐘內使肌體處于抗病毒狀態，且在1～3周內對病毒的重復感染有抵抗作用。但只對病毒起按捺作用而非殺滅，有種屬特別優異性，不同的病毒、細胞對滋擾素敏銳性不同，不能替換，所以還有很大的極限性。

藥物的研究是處于病原發生的被動狀態，人類生活環境的變化使動物的生活環境隨之而變，人類的自私導致生活環境的復雜化，病原在不斷進化和變異，人畜共患病不斷增加，混合感染更加突出，疑難雜癥變本加厲，已經防不勝防，沒有任何藥物可以醫治百病，沒有任何東西可以預防百病，如果太多的疾病需要預防，不要說動物，就是人類自身也很難，藥物不是抵御疾病的唯一方法，珍愛環境，保護、善待我們賴以生存的動物，才是我們人類最偉大、最終極的目標。