2型糖尿病患者頸動脈內膜中層厚度與血同型半胱氨酸水平的關系

韋曉強，張 征，沈若宇，張 煒，徐爾理

2型糖尿病患者頸動脈內膜中層厚度與血同型半胱氨酸水平的關系

韋曉強，張 征，沈若宇，張 煒，徐爾理

目的 評價2型糖尿病患者頸動脈內膜中層厚度(MT)與血同型半胱氨酸(Hcy)的關系。方法 檢測127例初發2型糖尿病患者相關指標(體質量指數、血壓、血脂及血糖)，同時檢測患者血Hcy與頸動脈 MT，將所得結果與103例對照組進行比較。所有2型糖尿病患者經治療后隨訪測值再與治療前比較。 結果 (1)2型糖尿病組患者治療前三酰甘油及血Hcy高于對照組。2型糖尿病組中Hcy升高者為32.3%(41/127)，高于對照組的9.7%(10/103)。2型糖尿病組中，高Hcy者頸動脈MT[(0.98±0.20)mm]亦高于正常Hcy者[(0.88±0.16)mm]。(2)2型糖尿病患者經降糖、降壓及調脂治療后，頸動脈MT未見明顯下降，高Hcy者頸動脈MT[(1.13±0.18)mm]仍高于正常Hcy者[(0.91±0.16)mm]，多元逐步回歸分析提示，2型糖尿病組血Hcy為影響頸動脈MT的獨立相關因素。結論 高同型半胱氨酸血癥可能是2型糖尿病合并早期動脈粥樣硬化的危險因素之一。

同型半胱氨酸；2型糖尿病；血管病變

同型半胱氨酸(Hcy)是人體內蛋氨酸脫甲基生成的一種含巰基氨基酸，對心、腦血管具有損傷性，血同型半胱氨酸升高可通過減少一氧化氮合成、自身氧化以及促氧化作用的因素損傷血管內皮細胞，還具有促進血管平滑肌細胞增殖、引起血管內皮功能障礙、改變血液的凝固狀態以及血小板功能等途徑促進動脈粥樣硬化的形成[1-2]。糖尿病患者是動脈粥樣硬化的高危人群，大血管并發癥是糖尿病主要致死、致殘的原因，但其發生機制尚未明確。頸動脈內膜中層厚度(MT)是反映早期全身動脈硬化的指標，其增厚與糖尿病大血管并發癥關系密切。本研究對近5年來我院診治的初發2型糖尿病患者的臨床及生化資料進行統計分析，并與對其進行降糖、降壓、調脂等綜合治療后隨訪資料進行比較，以探討高Hcy血癥與糖尿病早期大血管病變的關系。

1 對象與方法

1.1 患者資料 收集2005-2010年在解放軍第四一一醫院內分泌科診治的初發2型糖尿病患者127例，另收集同期在我院行健康體檢的人群103例作為對照。糖尿病組與對照組間年齡比較差異無統計學意義[(50.6±9.0)歲比(51.48±6.6)歲]，性別構成與體質量指數(BMI)亦匹配，男女性別構成比(男∶女)分別為0.79∶1(56∶71)及0.78∶1(45∶58)，2組BMI比較差異無統計學意義(25.0±2.0比24.5±2.1)。本組2型糖尿病的診斷及分型標準依據世界衛生組織(WHO)1999年標準：空腹靜脈血糖(FPG)≥7.0 mmol/L及(或)口服糖耐量后2 h靜脈血糖(2HPG)≥11.1 mmol/L及(或)隨機靜脈血糖≥11.1 mmol/L。在確診時已存在心、腦及外周血管疾病，嚴重肝、腎功能損害及患有其他可能影響Hcy疾病或正在服用影響血Hcy水平的藥物者被剔除。

表1 2型糖尿病組與對照組入組時臨床及生化資料比較(x±s)

注：FPG：空腹血糖，HbA1C：糖化血紅蛋白，TC：總膽固醇，TG：三酰甘油，LDL-C：低密度脂蛋白，HDL-C：高密度脂蛋白，Hcy：同型半胱氨酸。與對照組比較aP<0.05

1.2 檢查項目 包括BMI、血壓，血Hcy、清晨空腹靜脈血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)及高密度脂蛋白(HDL-C)。MT數值采用彩超儀測量頸總動脈長軸第一條線狀較高回聲(管腔內膜界面)前緣到第二條線狀較高回聲(中層外膜界面)前緣的垂直距離，在距頸動脈球部膨大起始1 cm及其后1 cm處測量3次，取平均值[3]。

1.3 治療及隨訪 所有入組2型糖尿病患者降糖、降壓、調脂等綜合治療17～30個月，平均(22.2±3.0)個月，每3～6個月隨訪1次，隨訪內容包括患者的BMI、血壓、血Hcy、FPG、HbA1C、TC、TG、LDL-C、HDL-C及頸動脈MT。取末次隨訪結果資料與治療前測值比較。

1.4 統計學處理 對上述患者的病史資料進行分類及數據處理，計量資料以均數±標準差(x±s)表示，采用前后對照t檢驗；計數資料以比例百分率表示，比較用非參數檢驗。相關性分析采用Pearson檢驗及多元逐步回歸分析。分析軟件采用SPSS 13.0。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入組資料 2型糖尿病患者治療前收縮壓、舒張壓、TC、LDL-C、HDL-C與對照組比較差異無統計學意義，FPG、HbA1C則高于對照組，TG、血Hcy亦高于對照組。見表1。2型糖尿病組中Hcy升高者為32.3%(41/127)，高于對照組的9.7%(10/103)。

根據治療前Hcy測值結果，將所有入組的2型糖尿病患者分為高Hcy組(血Hcy>15.4 μmol/L)與正常Hcy組，2組男女構成比分別為0.71∶1(17/24)及0.83∶1(39/47)。2組BMI比較差異無統計學意義[25.2±1.9比25.3±2.0](P>0.05)，高Hcy組血Hcy及頸動脈MT高于正常Hcy組，2組收縮壓、舒張壓、FPG、HbA1C、TC、TG、LDL-C、HDL-C比較差異無統計學意義。相關分析結果Pearson檢驗提示2型糖尿病組頸動脈MT與Hcy、TC、TG、LDL-C及BMI呈正相關(r分為0.526、0.377、0.357、0.451、0.337，P均<0.01)，與HDL-C呈負相關(r=-0.406，P<0.01)；多元逐步回歸分析提示2型糖尿病組血TC、Hcy為影響頸動脈MT的獨立相關因素(r2分別為0.357、0.271，P均<0.01)。見表2、3。

2.2 隨訪資料 對2型糖尿病患者進行降糖、降壓及調脂綜合治療17～30個月后進行隨訪，高Hcy組治療后BMI為(25.2±1.9)kg/m2，與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，FPG、HbA1C、TC及LDL-C較治療前下降，頸動脈MT則升高。正常Hcy組治療后BMI為(25.3±2.0)kg/m2，與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，FPG、HbA1C、TC、TG、LDL-C較治療前下降。治療后高Hcy組血Hcy及頸動脈MT高于正常Hcy組，其余測值比較差異無統計學意義。2型糖尿病組隨訪資料相關分析結果Pearson檢驗提示頸動脈MT與Hcy、TC、TG、LDL-C及BMI呈正相關(r分為0.648、0.310、0.273、0.252、0.180，P均<0.05)，與HDL-C呈負相關(r=-0.230，P<0.01)。多元逐步回歸分析提示2型糖尿病組血TC、Hcy為影響頸動脈MT的獨立相關因素(r2分別為0.453、0.416，P均<0.01)。

表2 2型糖尿病患者高Hcy組與正常Hcy組治療前臨床及生化資料比較(x±s)

組別例數收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)FPG(mmol/L)HbA1C(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)Hcy(μmol/L)MT(mm)高Hcy組41135.3±14.182.7±12.48.4±1.57.8±1.15.2±1.42.2±1.23.8±1.01.2±0.422.5±4.7a0.98±0.20a正常Hcy組86132.7±20.981.6±15.38.0±1.27.7±0.95.4±1.42.3±0.93.5±0.81.3±0.47.5±1.90.88±0.16

注：FPG：空腹血糖，HbA1C：糖化血紅蛋白，TC：總膽固醇，TG：三酰甘油，LDL-C：低密度脂蛋白，HDL-C：高密度脂蛋白，Hcy：同型半胱氨酸，MT：頸動脈內膜中層厚度。與正常Hcy組比較aP<0.05

表3 2型糖尿病患者高Hcy組與正常Hcy組治療后臨床及生化資料比較(x±s)

注：FPG：空腹血糖，HbA1C：糖化血紅蛋白，TC：總膽固醇，TG：三酰甘油，LDL-C：低密度脂蛋白，HDL-C：高密度脂蛋白，Hcy：同型半胱氨酸，MT：頸動脈內膜中層厚度。與正常Hcy組比較aP<0.05

3 討論

自從McCully于1969年首次發現高Hcy血癥能引起動脈粥樣硬化性疾病[4]以來，相關研究不斷深入，大量研究表明高同型半胱氨酸血癥是動脈粥樣硬化的一個獨立的危險因素，在心、腦血管疾病及外周血管硬化等疾病的發病機制中起重要作用，Meta分析表明血漿Hcy水平與缺血型心臟病風險存在明顯正相關性[5]；在腦梗死患者中，也發現血漿Hcy水平明顯高于普通人群[6]。高Hcy血癥導致動脈粥樣硬化的機制尚未完全闡明，可能與以下因素有關：Hcy可降低內皮依賴性血管舒張反應及一氧化氮合成酶的免疫活性，從而導致內皮細胞的損傷；Hcy氧化為同型胱氨酸、二硫化物和亞硫酰內酯的過程中產生的超氧化自由基、羥自由基和過氧化物亦有損傷內皮細胞的作用[7]。Hcy氧化過程中產生的自由基可升高氧化修飾型LDL水平，促使泡沫細胞形成，導致血管內壁增厚乃至管腔狹窄[8]。Hcy可誘導平滑肌細胞中新的mRNA的形成，使動脈血管壁平滑肌細胞增殖及內皮細胞的脫落，加速動脈硬化的過程。Hcy可通過降低體內谷胱甘肽過氧化酶及超氧化物歧化酶的活性，誘導氧化應激反應，從而使一氧化氮的生物利用度下降，起到促凝血作用；Hcy可加強凝血因子V、VII的活性，抑制蛋白C的活性，影響組織纖溶酶原激活物結合到內皮，從而促進血栓形成。

高Hcy血癥與糖尿病血管疾病呈顯著相關，可能是糖尿病患者血管疾病發生和發展的重要因素之一。近年來有研究表明，糖尿病患者的Hcy較健康人群明顯增高，是糖尿病發生的危險因子[9]。Hcy不僅作用于血管，甚至與糖尿病患者胰島素抵抗及血糖升高本身相關。2型糖尿病患者存在高胰島素血癥及高血糖，可影響亞甲基四氫葉酸、胱硫醚β合成酶等的活性，從而使Hcy升高；胰島素還可使組織攝取蛋氨酸增加從而升高Hcy。另一方面，有學者發現在小鼠飲水中補充Hcy 4周，小鼠的血糖明顯升高及胰島素敏感性下降，Hcy處理的脂肪細胞對胰島素刺激下的葡萄糖攝取能力降低。高Hcy血癥導致胰島素抵抗、血糖升高的機制可能與抵抗素有關，Hcy可上調脂肪細胞中抵抗素的表達，后者是脂肪組織特異性分泌的脂肪細胞因子，具有強烈的致胰島素抵抗作用，與2型糖尿病的發生密切相關。本組2型糖尿病患者中高Hcy血癥患者的比例及測值均高于對照組。

頸動脈MT是診斷全身大血管病變的一項早期指標，本組發現2型糖尿病患者中高Hcy血癥與頸動脈MT增厚密切相關，2型糖尿病患者中高Hcy組頸動脈MT亦高于正常Hcy組，且經過強化降糖、降壓及調脂后，2組Hcy比較仍有統計學差異，提示Hcy參與糖尿病早期動脈硬化的形成，此作用可能獨立于高血糖、高血壓及血脂異常之外。

綜上所述，高同型半胱氨酸血癥可能是2型糖尿病合并早期動脈粥樣硬化的危險因素之一，對患者健康及生活質量造成一定影響。因此對于2型糖尿病患者除了降糖、降壓、調脂等治療外，尚需針對降低Hcy水平進行相應治療，以減少2型糖尿病患者血管并發癥的風險。由于維生素B6、維生素B12是Hcy代謝過程的關鍵輔酶，葉酸是體內主要甲基的間接供體，每日補充小劑量葉酸、維生素B6、維生素B12能夠降低血漿Hcy濃度，對于2型糖尿病患者合并高Hcy治療具有積極意義，但也有研究認為降低血漿Hcy并不能減少頸動脈MT厚度，降低卒中患者的病死率或發病率[10]，其臨床意義有待進一步研究證實和大樣本臨床調查。

[1] Lin T, Liu JH, Chang LY, et al. Association of C-reactive protein and homocysteine with subclinical coronary plaque subtype and stenosis using low-dose MDCT coronary angiography[J]. Atherosclerosis, 2010, 212 (2): 501-506.

[2] Sharma P, Senthikumar RD, Brahmachari V, et al. Mining literature for a comprehensive pathway analysis: a case study for homocysteine related genes for genetic and epigenetic studies[J]. Lipids Health Dis, 2006, 5(1): 1.

[3] Yamasaki Y, Kodama M, Nishizawa H, et al. Carotid intima-media thickmess in Japanese type 2 diabetic subjects: predictors of progression and relationship with incident coronary heart disease[J]. Diabetes Care, 2000, 23 (9): 1310-1315.

[4] Mccully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of atherosclerosis[J]. Am J Pathol, 1969, 56(1):111-128.

[5] Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis[J]. BMJ, 2002, 325:1202.

[6] Temple ME, Luzier AB, Kazierad DJ. Homocysteine as a risk factor for atherosclerosis[J]. Ann Pharmacother, 2000, 34(1):57.

[7] Chen C, Conklin BS, Ren Z, et al. Homocysteine decreases endothelium-dependent vasorelaxation in porcine arteries[J]. Surg Res, 2002, 102 (1): 22-30.

[8] Dahiya K, Sethi J, Dhankhar R, et al. Effect of Ocimum sanctum on homocysteine levels and lipid profile in healthy rabbits[J]. Arch Physiol Biochem, 2010, 117 (1): 8-11.

[9] Cho NH, Lim S, Jang HC, et al. Elevated Homocysteine as a risk factor for the development of diabetes in women with a previous history of gestational diabetes mellitus: A 4-year prospective study[J]. Diabetes Care, 2005, 28(19): 2750-2755.

[10] Holmes MV, Newcombe P, Hubacek JA. Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype, homocysteine, and stroke risk: a meta-analysis of genetic studies and ranomised trials[J]. Lancet, 2011, 378:584-594.

(本文編輯：彭潤松)

Relationship between carotid intima-media thickness and plasma homocysteine in type 2 diabetic patients

WeiXiaoqiang,ZhangZheng,ShenRuoyu,ZhangWei,XuErli

(DepartmentofEndocrinology,No. 411Hospital,CPLA，Shanghai200081,China)

Objective To evaluate the relationship between carotid intima-media thickness (MT) and plasma homocysteine (Hcy) in type 2 diabetic patients.Methods Related indexes, such as body mass, blood pressure, blood lipid and blood sugar were evaluated in 127 patients with type 2 diabetes. At the same time, plasma homocysteine and carotid intima-media thickness were also measured. The obtained results were compared with those of the 103 controlled cases. After treatment, all the data detected during medical follow-ups were compared with those before treatment.Results (1) Before treatment, the triglyceride and Hcy levels of the type 2 diabetic patients were significantly higher than those of the control group. The elevated Hcy level in the patients with type 2 diabetes was 32.3%(41/127), which was obviously higher than 9.7%(10/103)of the control group. In the type 2 diabetic patients with high Hcy, MT was also higher than that of the patients with normal Hcy. (2)Following treatment, no significant reduction in carotid MT was seen in type 2 diabetic patients, and carotid MT in the patients with high Hcy was still higher than that of the patients with normal Hcy. Stepwise multiple regression analysis indicated that plasma Hcy concentration was a related independent factor influencing carotid MT of the type 2 diabetic patients.Conclusion Our study indicated that hyperhomosysteinemia might be one of the risk factors associated with early atherosclerosis in type 2 diabetic patients.

Homocysteine; Type 2 diabetes mellitus; Vascular pathologic change

200081 上海，解放軍第四一一醫院

R587.1

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2015.05.019

2015-02-16)