腦-腸軸及其在動物攝食調控中的作用

劉飛飛，秦貴信*，姜海龍，孫澤威

(1.吉林農業大學動物科學技術學院，長春 130118； 2.動物生產與產品質量安全教育部重點實驗室，長春 130118)

腦-腸軸及其在動物攝食調控中的作用

劉飛飛1，2，秦貴信1，2*，姜海龍1，孫澤威1

(1.吉林農業大學動物科學技術學院，長春 130118； 2.動物生產與產品質量安全教育部重點實驗室，長春 130118)

攝食是動物的一種反射性活動，動物攝食行為的調節與腦-腸軸密切相關。動物攝食后，營養物質接觸胃腸道從而刺激腦腸肽的釋放，通過迷走傳入神經元將信號傳遞給中樞神經系統，神經中樞將信號整合后經傳出神經到達效應器官以促進或抑制攝食。腦-腸肽是參與食物攝取的重要的胃腸激素，在腦-腸軸調控攝食行為中起關鍵的作用，本文就腦-腸軸參與攝食調節作用方面的研究進展作一綜述。

腦-腸軸；攝食調節；腦-腸肽；ghrelin；NPY；orexin；CCK；GLP-1

隨著人類疾病如肥胖、糖尿病、局部缺血性心臟病和癌癥等的日益增多，飲食調控已成為全球關注的焦點[1-2]，腦-腸軸和外周激素參與的食欲調控已成為近幾年的研究熱點，并且在調控攝食和能量平衡的分子信號通路方面的研究已有了巨大的進展。對動物而言，也越來越多地關注于由腦-腸軸整合的中樞神經系統和腸神經系統共同參與對攝食行為調節的研究[3]。攝食調控的機制是一個復雜的生理生化過程，對動物攝食行為和能量穩態的調節受到傳入到大腦中的各種反映營養狀態和外部環境信號的共同影響。腦-腸軸系統能充分感應機體的營養狀況，同時釋放的腦-腸肽及相關神經遞質共同參與對食物攝取的調節，以維持機體的能量穩態[4]。因此，提高對腦-腸軸的重視，有助于加強對動物胃腸道動力學反應的認識。本文對近幾年腦-腸軸參與對動物攝食行為的調節，以及腦-腸肽類激素在動物攝食行為調節作用的研究進展進行了綜述，為動物營養生理學及動物自身病理生理方面的研究提供理論支持。

1 動物攝食的神經內分泌調節

動物攝食的體內調節分為物理、化學和神經內分泌調節。物理調節主要與胃腸充盈狀態及胃腸動力有關。哺乳動物的胃腸道中均存在著牽張感受器，這些感受器受到食物的機械刺激后，則可增強迷走神經元活動，引起下丘腦中下位區域興奮，從而使動物停止采食。化學調節信號來源于體液中的葡萄糖、游離脂肪酸、肽類和氨基酸等營養物質，它們均為下丘腦飽感中樞的化學信號。哺乳動物和禽類的攝食主要受到神經內分泌調節，而腦-腸軸是將大腦中樞神經系統和胃腸道聯系起來的神經內分泌網絡，是中樞神經系統(Central nervous system，CNS)與腸神經系統(Enteric nervous system，ENS )之間的雙向整合系統，包括有迷走神經、交感神經及脊神經等神經回路，以及細胞因子、激素、神經肽等體液回路，具有多種生理功能。筆者對腦-腸軸參與的攝食調節過程進行了分析并建立腦-腸軸示意圖(圖1)，下丘腦和腦干是主要的調節攝食和能量穩態的中樞神經系統，這些腦部區域接受外周神經和胃腸激素的刺激信號參與對攝食的調節[5-7]。下丘腦腹內側核(VMN)和外側區(LHA)分別被稱為飽食中樞和攝食中樞，而下丘腦弓狀核(ARC)對食物的攝取也起著重要的調節作用。ARC包含有兩個中樞食欲調節的關鍵區域，對食物的攝取起著不同的作用[8-9]，內側的神經肽-豚鼠相關蛋白(NPY/AgRP)為促食欲神經元，ARC外側的前阿片黑皮質素原和可卡因-苯丙胺調節轉錄肽(POMC/CART)為抑制食欲神經元。動物機體借助腦-腸軸間的這種神經內分泌網絡參與對胃腸功能的調節是通過信號的傳導來實現的，而這種信號傳導因子是活性肽類。這種活性肽存在于腦和外周神經組織中，同時也存在于消化道中，此類雙重分布的活性肽被稱為腦-腸肽，腦-腸肽兼有神經遞質和激素的雙重作用。

圖1 腦-腸軸示意圖Fig.1 Brain-gut axis

2 腦-腸肽在動物攝食調控中的作用

胃腸道是腦-腸軸體系中重要的參與者，動物營養物質的攝入與食欲息息相關，食欲調節包括長期和短期調節。長期食欲調節反應了機體的能量穩態，短期食欲調節是由胃腸道分泌的腦-腸肽傳遞信號給下丘腦和腦干，通過交互作用來調節動物攝食開始或結束。目前發現的50多種胃腸肽類激素中有20多種是腦-腸肽。

2.1 促進攝食的腦-腸肽

2.1.1 Ghrelin Ghrelin是一種主要分泌于胃的腦-腸肽，具有促進生長激素釋放和調節食欲等重要的生物學功能[10]。人和大鼠體內Ghrelin是含有28個氨基酸殘基的腦-腸肽，而雞、兔及小鼠的體內檢測到的Ghrelin含有26個氨基酸殘基。其N端第3位絲氨酸殘基被疏水的n-辛酰基修飾，這種酰基化的Ghrelin對于維持Ghrelin的生物活性是必需的，可通過血腦屏障，與其受體相結合發揮調節作用。Ghrelin主要由胃內分泌，在下丘腦、腸道、腎和胎盤等也有少量分泌。對豬、綿羊、山羊、牛和大鼠的胃腸道細胞研究表明，Ghrelin免疫活性細胞主要分布于胃的泌酸腺黏膜部位，豬以賁門和幽門部位較多[11]，奶山羊體內以皺胃黏膜內最多，沿著小腸各段逐漸減少，瘤胃、網胃和瓣胃內Ghrelin免疫陽性細胞最少[12]。

Ghrelin是一種促食欲的腦-腸肽[13]，試驗表明，Ghrelin具有強烈的促進動物攝食，增加動物體重的作用[13-14]。其促食欲作用與動物能量消耗和動物的攝食節律密切相關[15]。豬采食營養物質如色氨酸可能通過刺激胃內Ghrelin的分泌及表達量而增加攝食量[16]，但在攝食后1 h內急劇下降。給斷奶仔豬靜脈注射外源Ghrelin，5 d后發現與注射生理鹽水組的仔豬相比，攝食次數增加，體重也明顯增大[17]。研究發現，給幼齡野生紅鱒魚投喂Ghrelin，增加了采食活動和游動能力，魚體重也增加[18]。研究表明，Ghrelin促進攝食的作用機制是通過中樞和外周食欲調節網絡實現的[14]，激活位于弓狀核產生的NPY/AgRP神經元的GH-R，促進NPY和AGRP的表達和釋放，刺激食物的攝入。Ghrelin及其受體也表達在大鼠的迷走傳入神經元[19]，向大鼠腹腔內注射Ghrelin發現，大鼠的攝食量增加，可能的機制是Ghrelin選擇性刺激膈下迷走神經，通過迷走神經將神經信號傳入大腦從而導致大鼠攝食增加。

2.1.2 神經肽Y 神經肽Y(Neuropeptide Y，NPY)是含有36個氨基酸殘基的腦-腸肽，廣泛存在于大腦中樞及外周神經系統中[20-21]。目前研究發現哺乳動物體內NPY有5種不同的受體亞型，其中只有Y1和Y5參與對動物食物攝取的調節[22]。NPY產生于下丘腦弓狀核，并通過軸突傳遞到室旁核，室旁核中的NPY與Y1或Y5受體結合，產生的信號抑制交感神經興奮，從而提高食欲，增加采食量。動物攝入的日糧營養狀態也會影響動物體內NPY的表達[23]，研究發現動物機體空腹時下丘腦中NPY mRNA的表達量增加，NPY釋放增多，而進食后減少。因此，NPY被認為是一種重要的攝食調節因子[24]。下丘腦弓狀核中NPY/AgRP神經元對促食欲的調節起重要作用，對成年小鼠研究表明，選擇性的去除NPY/AgRP神經元，可顯著的降低小鼠的采食量，因此NPY/AgRP神經元對小鼠機體健康不可缺少[25]。研究表明，向腦室內注射NPY可顯著增加動物的攝食量，并抑制交感神經活性，降低能量消耗，引起動物體重增加。在哺乳動物體內，NPY與CCK和Leptin等腦-腸肽共同參與對食物攝取的調節[26]。NPY的基因及其cDNA的研究已在不同品種魚類體內發現，如草魚[27]、斑馬魚[28]和金魚[29]等。已有研究報道，由中樞或外周注射NPY均可不同程度的刺激魚類攝食量增加[27，30]。

2.1.3 食欲肽 食欲肽(Orexin)是下丘腦分泌的一種促食欲神經肽，分為Orexin A和Orexin B。Orexin及其受體在人和動物的腦及其他組織均有分布[31-32]。然而在不同種屬動物Orexin及其受體的分布也不同，研究發現，Orexin在豬[33-34]、新生狗[35]和馬[36]的胃腸道神經系統均有分布，而在反芻動物體內Orexin并沒有作用于腸神經系統，而是在腸道黏膜下層和肌層發現有OX1R的分布[37]。研究表明，Orexin具有促進哺乳動物對食物攝取的作用[32]，給大鼠腦室內注射Orexin后激活了促采食神經元，并呈劑量依賴性促進大鼠進食。通過腦室注射Orexin會引起洞穴魚和斑馬魚食欲增加[38-39]。研究表明，Orexin促食欲的作用機制主要是激活G蛋白耦聯的細胞表面受體OX1R和OX2R，進而參與機體對攝食行為的調節。并且Orexin的釋放受到動物日糧營養狀態的影響，可通過調節與攝食有關的神經通路活性進而調控攝食[40]。

2.2 抑制攝食的腦-腸肽

2.2.1 胰高血糖素樣肽1 胰高血糖素樣肽1(Glucagon like peptide-1，GLP-1)是含有30個氨基酸殘基的肽類，采用免疫組織化學方法對大鼠、豬和人胎兒體內研究發現，GLP-1免疫陽性受體細胞主要分布在胰腺及腸道遠端、回腸末端、結腸和直腸的L-細胞分泌較多，不同種屬動物間的GLP-1受體細胞密度分布不同，但分布規律趨于一致，即由腸道近端向遠端逐漸增多[41]。GLP-1神經元在腦中(如下丘腦、腦干尾端的孤束核(NTS)、背側丘腦和隔區以及大腦皮層等)都有廣泛的分布[42]。GLP-1在腸道和腦中的廣泛分布表明它們之間存在整合作用，在中樞神經系統中具有對動物攝食行為進行調控的重要生理功能。

研究發現，GLP-1的主要功能是分泌血糖依賴性的腸促胰島素，對維持血糖水平起重要作用。目前越來越多的研究發現GLP-1還可以通過腦-腸軸作用，發揮延緩胃排空，抑制腸道運動，增加飽腹感和抑制動物攝食[43-45]等作用，從而減少體重。給正常和肥胖的人靜脈注射GLP-1后發現呈劑量依賴性的減少食物攝取，延緩胃排空。通過外周注射GLP-1后發現VMH和PVN的GLP-1神經元密度增大[46]。通過免疫細胞化學和免疫印跡方法在大鼠體內研究發現GLP-1R蛋白表達在大鼠的迷走傳入神經元[47]，靜脈注射GLP-1后呈劑量依賴性抑制大鼠對食物的攝取[48]，GLP-1對攝食調節機制可能是由腦干中的GLP-1激活神經元通過迷走傳入神經元[49]和腦干通路發揮作用[50]，進而延緩胃腸道排空速度，增強動物飽感，從而減少對食物的攝取，而這種厭食反應在切斷迷走神經的嚙齒動物體內沒有變化[51]。以上研究表明，GLP-1是通過下丘腦和腦干區域引起動物食欲下降和攝食量減少，但GLP-1傳出神經元到達下丘腦作用靶點對攝食調控的機制還需要進一步研究。

2.2.2 膽囊收縮素 膽囊收縮素(Cholecystokinin，CCK)是一種典型的腦-腸肽，廣泛分布于胃腸道和中樞及外周神經系統，并以神經遞質的形式發揮重要的生理作用[52-53]。CCK存在著多種分子形式，研究者在多種動物腸道發現有CCK58、CCK22、CCK8、CCK7、CCK6和CCK5等。研究表明，豬的CCK分子在腦和腸道組織是相同的，而不同分子形式的CCK是由于翻譯后加工所致。CCK受體分為兩型，CCK-AR和CCK-BR。 CCK-AR主要分布在外周組織如胰腺、膽囊及腸道的迷走傳入神經元[54]，中樞神經系統上的某些區域也有分布，CCK-AR主要參與對食物攝取的調控。CCK-BR有不同的分布，發現在大腦皮層、下丘腦、迷走神經和胃黏膜上，這些區域涉及到對食欲進行調節。研究證實，CCK是動物攝食后從小腸內釋放，通過與靶細胞膜上的特異性受體結合而發揮促胰酶分泌、膽囊收縮、延緩胃排空和抑制攝食等生理作用[55]。CCK被認為是一種飽感因子，因其不能通過血腦屏障，靜脈注射的CCK 必然作用于外周部位引起動物飽感信號增強，因此，CCK是外周攝食調節的主要生理因子。不同CCK的分子形式、不同動物和不同的生理狀態，對動物攝食的調控也存在差異。對兔、豬和羊等動物已有報道，無論外源性的CCK還是內源性的CCK都可能引起動物機體產生飽感，從而降低動物的攝食量。脂肪是強大的內源性CCK釋放的刺激物，脂肪酸可與小腸上皮細胞的G-蛋白偶聯受體相結合以促進CCK的釋放，從而引起動物短期的飽感[56]。給雞靜脈注射不同劑量的CCK后發現，雞的采食量呈劑量依賴性降低。對禁食的荷斯坦小母牛研究發現，其飼喂后小腸上皮細胞的CCK mRNA表達量明顯上升，說明CCK可能參與牛的攝食調節[57]。

有研究報道，介導CCK抑制動物對食物攝取的主要途徑有抑制胃排空途徑和迷走神經途徑[58]，研究表明，向羊的腦脊液中注入一定量的CCK發現羊的采食量下降，但若向腦室內注入CCK的抑制劑后，動物的攝食量有明顯的上升[59]。體外培養迷走傳入神經元，在無血清時添加CCK可通過蛋白激酶C(PKC)和cAMP反應元件結合蛋白途徑激活CART的表達。CCK還可以通過與此途徑中其他肽類激素的釋放，共同參與對食物攝取的調控，如瘦素、食欲素-A等。CCK參與動物機體生理功能的發揮是無可爭議的，但其對動物攝食調節的復雜機制還有待于進一步研究。

2.2.3 肽YY 肽YY (Peptide tyrosine tyrosine，PYY)是含有36個氨基酸殘基的肽類，廣泛存在于哺乳動物的腸道和神經系統中，采用免疫組織化學方法對不同發育階段的牛的不同部位研究發現，牛的食道和胃中沒有PYY表達，而在腸道各個部位均存在，小腸中PYY陽性細胞較少，從回腸到直腸逐漸增多，PYY陽性細胞在胎兒時期表達最多，與其相比，在犢牛和成年牛體內較少[60]。研究發現，PYY3-36參與動物的攝食調節和能量穩態[61]。研究表明，長期注射PYY3-36能減少小鼠和兔的攝食量及體重增加量，而且動物攝食量的減少與注射PYY3-36的量存在劑量依賴關系。給鼠的腹腔注射PYY3-36后，發現鼠的攝食量減少，體重降低[62]。還有研究報道，給禁食動物的腹腔注射PYY3-36會抑制動物的攝食，但在持續飼喂的動物注射PYY3-36后，對攝食量的影響并不明顯。此外，PYY可與其他腦-腸肽共同參與對食物攝取的調節[63-64]，但調節機制有待于進一步研究。

3 小 結

大量的研究和實踐表明，腦-腸軸在動物攝食行為調節方面的作用是不可忽視的，深入研究腦-腸軸對動物攝食調控的機制，有利于更好地了解動物攝食中樞調節的信號整合位點及作用方式，明確迷走神經在腦-腸軸信號的作用，對于動物營養生理學的研究具有重要的理論意義。同時，可與動物自然的攝食行為相結合，對于合理配制日糧有較大的幫助，這不但有利于改善動物食欲，促進動物健康生長，而且有利于提高經濟效益。此外，腦-腸肽作為動物體內的神經內分泌調節劑，對動物的繁殖能力、仔畜存活率和維持動物機體生長發育，都會起到良好的促進作用，此外還有其他腦-腸肽(如Leptin、OXM和PP等)共同參與對動物攝食的調節，但腦-腸肽間的相互作用對動物攝食行為的調控機制，仍有待于進一步研究。

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(編輯 程金華)

Advanced of Brain-gut Axis and Its Role in Modulating Food Intake of Animals

LIU Fei-fei1，2，QIN Gui-xin1，2*，JIANG Hai-long1，SUN Ze-wei1

(1.CollegeofAnimalScienceandTechnology，JilinAgriculturalUniversity，Changchun130118，China；2.KeyLaboratoryofAnimalProduction，ProductQualityandSecurity，MinistryofEducation，Changchun130118，China)

Feeding is a reflective activity in animals，and regulation of feeding behavior is associated with brain-gut axis.After feeding，brain-gut peptides were released from gastrointestinal after receiving signal stimuli of nutrients，vagal afferent neurons received signal of brain-gut peptides and transferred them to central nervous system，which integrated these signals to effector organ and promoted or inhibited feeding.Brain-gut peptides，important gastrointestinal hormones involved in food intake，are playing a critical role in the regulation of feeding behavior of brain-gut axis.The advances on food intake regulation of brain-gut axis are reviewed in this article.

brain-gut axis；feeding regulation；brain-gut peptides；ghrelin；NPY；orexin；CCK；GLP-1

2014-12-03

產業技術創新戰略聯盟項目(20140309013NY)；國家科技支撐計劃項目(2012BAD39B03)

劉飛飛(1985-)，女，吉林長春人，博士生，主要從事動物營養學研究，E-mail：feikathy@163.com

*通信作者：秦貴信，教授，博士生導師，E-mail：qgx@jlau.edu.cn

10.11843/j.issn.0366-6964.2015.07.001

S852

A

0366-6964(2015)07-1077-07