不同肝素抗凝治療對兒童肝移植術后肝素誘導的血小板減少癥的影響

熊 強，張明滿，李英存，蒲從倫，郭春寶，康 權，戴小科，鄧玉華，陳柏林

（重慶醫科大學附屬兒童醫院肝膽外科，重慶400014）

不同肝素抗凝治療對兒童肝移植術后肝素誘導的血小板減少癥的影響

熊 強，張明滿，李英存，蒲從倫，郭春寶，康 權，戴小科，鄧玉華，陳柏林

（重慶醫科大學附屬兒童醫院肝膽外科，重慶400014）

目的分析兒童肝移植術后應用不同肝素抗凝對肝素誘導的血小板減少癥（HIT）的影響，以探討肝素類抗凝藥的安全使用。方法回顧性分析2006年6月至2014年4月重慶醫科大學附屬兒童醫院59例肝移植患兒的臨床資料。根據患兒術后HIT的發生情況，分析兩種類型肝素對HIT的影響。結果59例病例中，術后使用普通肝素36例，發生HIT 5例，發生率為13.9%，使用低分子肝素23例，無HIT發生，二者差異有統計學意義（P＜0.05）；普通肝素組圍術期死亡率為19.4%（7/36），低分子肝素組圍術期死亡率為8.7%（2/23），二者差異無統計學意義（P＞0.05）。結論兒童肝移植術后，使用低分子肝素可有效降低HIT的發生率。

肝移植； 肝素； 肝素，低分子量； 抗凝藥物； 血小板減少

普通肝素（unfractionated heparin，UFH）和低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是肝移植術后廣泛使用的抗凝劑，其應用過程中最嚴重的并發癥為血小板減少，稱為肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）[1]。HIT可分為分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型HIT不是免疫反應；Ⅱ型HIT為免疫介導的血小板減少癥，常導致血液高凝狀態及血栓形成的嚴重并發癥，稱為HIT并血栓形成綜合征，有很高的致殘率及致死率[2]。HIT在兒童肝移植中尚未見報道，臨床認識不足。本研究對本院近年來肝移植術后應用肝素類抗凝劑的患兒HIT發病情況進行了分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2006年6月至2014年4月重慶醫科大學附屬兒童醫院59例肝移植患兒的臨床資料。所有患兒中，男28例，女31例，年齡2個月至15歲，中位年齡8個月。根據術后抗凝劑使用的不同，分為UFH組（36例）和LMWH組（23例）。

1.2 方法

1.2.1 肝移植術后受體的抗凝方案 肝移植術后，常規監測患兒的凝血酶原時間（PT）及PT國際標準化比值（INR），根據凝血功能變化，于術后6～48 h內進行抗凝治療。根據INR監測值及患兒的病情進一步調整凝藥物用量。UFH組采用靜脈持續泵入，一般使用量為3～20 U/（kg·h）；LMWH組行腹壁皮下注射每12小時1次，一般使用量為50～125 U/kg，以保持INR在1.5～2.0。

1.2.2 血小板計數監測 術前3 d內進行術前血小板計數檢測，作為血小板基數；術后2周內，血小板檢測每天進行1～2次，2周后根據患兒的情況，血小板檢測每周進行1～2次。

1.2.3 HIT的診斷標準 Ts評分系統[3]仍是目前診斷HIT的主要依據。4Ts評分系統是根據血小板減少、血小板減少發生的時間、血栓形成和是否有引起血小板減少的其他原因這4方面來評估有無HIT的可能性。在考慮HIT診斷時，必須除外其他原因所致的血小板減少。如Ⅰ型HIT、抗磷脂綜合征（APS）、彌散性血管內凝血（DIC）、血栓性血小板減少性紫癜、非肝素藥物所致血小板減少癥、輸血后紫癜、感染等。

1.3 統計學處理 應用SPSS20.0軟件進行統計學分析，計數資料采用Fisher精確概率法，兩組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 肝移植患兒一般資料比較 兩組患兒平均年齡、性別、術前血小板計數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 肝移植術后患者一般資料比較

2.2 肝移植術后HIT發生率及圍術期死亡率 本研究中，UFH組患兒有5例發生HIT（5/36，13.9%），LMWH組患兒無HIT發生，差異有統計學意義（P＜0.05）。UFH組患兒圍術期（術后30 d）死亡率為19.4%（7/36）；LMWH組患兒術后30 d死亡率為8.7%（2/23），死亡原因主要為急性排斥反應，肝動脈血栓、肝衰竭、真菌感染等。兩組患兒死亡率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 肝移植術后HIT發病率及圍術期死亡率[n（%）]

3 討 論

Ⅱ型HIT是IgG型抗體誘發的免疫反應，其發生要經過以下關鍵步驟。（1）血小板因子4（PF4）是巨核細胞合成的、存在于巨核細胞和血小板α顆粒中帶高正電荷的特異性蛋白。而肝素分子帶大量負電荷。（2）在血小板活化時PF4被釋放出來，與肝素結合，形成PF4/肝素復合物，使二者構象均發生改變。PF4構象變得松散并暴露出多個抗原表位，促進機體內發生免疫反應。（3）IgG型肝素-PF4抗體（也稱為HIT抗體）的形成，HIT抗體與鄰近的血小板膜蛋白Fc段受體結合，使血小板活化，引起血小板凝集和血栓形成。活化的血小板又導致更多PF4/肝素復合物的形成，促進凝血瀑布反應。（4）最終導致血小板數量下降及高凝狀態。（5）血管內皮表面存在肝素樣分子，HIT抗體與之結合進一步促進血栓形成。

肝素抗血栓與抗凝血活性與分子質量大小有關。分子質量越大抗凝活性越強，而抗血栓活性越弱[4]。這樣的特點就使抗血栓作用與出血并發癥分離，保持了肝素類抗凝劑的抗血栓作用而降低了出血的危險，因此在臨床應用中較其他類型抗凝劑更為安全。

肝素是一類硫酸氨基葡聚糖，其與PF4結合程度取決于肝素硫基化程度及分子鏈的長度[5]。硫基化程度高的大分子肝素易與PF4形成復合物刺激機體產生抗體；LMWH因硫基化程度較UFH弱，且分子鏈長度較短，肝素/血小板因子4抗體產生較少，HIT發病率較UFH為低[2]。同UFH相比，LMWH與PF4的親和力更低，因此HIT發病率更低[6]。

目前HIT的實驗室診斷較常采取酶聯免疫吸附試驗（ELISA）進行HIT抗體檢測，但是有研究認為[7]，在得到ELISA結果之前常有時間上的耽擱，造成診斷延遲，導致繼續使用肝素的血栓形成的發生率增加，每天約為5%。另外，Greinacher等[8]認為，ELISA法由于可檢測到非致病性抗體而有可能造成過度診斷。本研究時間跨度大，多數患者未常規進行ELISA檢測。因此HIT的臨床診斷上，作者采用國內常用的4Ts標準。

本研究中，UFH組患兒圍術期的死亡率為19.4%，較LMWH組患兒死亡率（8.7%）明顯升高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。作者認為，UFH的使用增加了HIT發病率，可能會對患者的死亡造成一定影響，同時，肝移植術后患者的死亡原因較多，使用UFH不是造成肝移植術后死亡率升高的直接原因。本研究患者數量較少，容易造成結果偏倚，需進一步大數據或多中心的研究進一步明確。

國外報道HIT的發病率為1.0%～7.8%[9]，與肝素類型、用法及患者類型有關，應用UFH導致的HIT發生率是單純應用LMWH的5～10倍[10]，但兒童肝移植尚未見報道。本研究中，LMWH組患兒中，無HIT的發生，與UFH組患兒HIT發生率（13.9%）相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。另外，LMWH具有分子量更小，分子質量差異較小，單次注射、操作簡單，抗凝效果確切等優點[11]，因此在臨床透析等方面應用比例有升高的趨勢[12]。

但兒童肝移植的臨床實際應用中，UFH與LMWH在給藥途徑、半衰期的差異，以及兒童肝移植術后臨床特點等原因，UFH在抗凝治療的及時性、可控性以及效果穩定性也有其優勢：（1）UFH經靜脈給藥后，藥品可以迅速達到需要的治療濃度，但LMWH經皮下注射后，血藥濃度的達峰時間為3 h，因此UFH較LMWH更能及時地產生抗凝作用。（2）UFH在體內的半衰期最快為1 h，但LMWH的半衰期較長[11]，因此一旦出現抗凝劑過量或機體凝血功能變差，UFH能更快從體內代謝，抗凝作用更具可控性。（3）LMWH皮下注射的抗凝作用受機體吸收及代謝的影響，呈一定的波動性，UHF靜脈持續給藥可以更相對穩定的維持藥物的血藥濃度，不易出現抗凝效果的波動。（4）兒童肝移植術后早期，肝臟功能以及凝血功能變化幅度較大，需要更嚴密及更精確的抗凝治療，UFH進行靜脈持續給藥更能滿足臨床需要。

因此，兒童肝移植術后使用UFH在抗凝治療具有及時性、可控性，以及效果穩定性等優勢，在凝血功能變化較快的患者更有利，但在應用UFH時，應監測血小板變化，避免HIT的發生。兒童肝移植術后應用LMWH抗凝治療可降低HIT發生的風險，凝血功能相對穩定的患者應用更為安全。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.12.024

:B

:1009-5519（2015）12-1824-03

2015-03-19）

重慶市科委課題（cstc 2014yykfA0219）。

作者介紹：熊強（1984-），重慶江津人，醫師，主要從事兒童肝移植及兒童肝膽外科工作；E-mail：xiong537@163.com。

張明滿（E-mail：zhangmingman-a@163.com）。