胃腸道間質瘤的診斷及外科治療進展

劉劍 郎金柱

(滁州市中西醫(yī)結合醫(yī)院普外科 安徽 滁州 239000)

胃腸道間質瘤的診斷及外科治療進展

劉劍 郎金柱

(滁州市中西醫(yī)結合醫(yī)院普外科 安徽 滁州 239000)

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一組消化道間葉性腫瘤，曾經常被認為是平滑肌瘤，平滑肌肉瘤等。1983年最終由梅熱(Mazur)和克拉克(Clark)確定診斷并命名，他們發(fā)現(xiàn)其既無平滑肌分化又無神經源性分化的抗原表達和超微結構，后命名為"胃腸道間質瘤"。隨著免疫組化以及電鏡技術的發(fā)展，GIST的診斷和治療有了新的認識。GIST組織學上有梭形細胞、上皮樣細胞、偶或多形性細胞排列成束狀或彌漫狀圖像。免疫表型上表達C-kit基因蛋白產物KIT，由突變的C-kit或者血小板源性生長因子受體(pdghra)基因驅動［1］。但在生物學特性上這類全新概念的實體腫瘤差異較大，各家學者觀點不一，還需要繼續(xù)研究和探討。下面就近年GIST的診斷和外科治療進展總結如下：

1.臨床特點

GIST約占胃腸道惡性腫瘤的1～3%，文獻報道估計年發(fā)病率為20/ 100萬，GIST可發(fā)生在任何年齡段，主要發(fā)病患者群在40-75歲，中位年齡58歲，兒童較少發(fā)生，目前僅有個別關于兒童GIST的報道［2］.。GIST臨床并不少見，男性患者稍多于女性，大部分發(fā)生于胃部和小腸，胃部發(fā)病約占52%～58%，小腸約25%～35%，結直腸2.5%～11%，食道極少。GIST的臨床表現(xiàn)有很大差異并且缺乏特異性［3］。不明原因的腹部隱痛、酸脹不適、或可捫及腹部包塊是最多見的癥狀，然后是由腫瘤增大引起的消化道出血癥狀或僅僅是貧血。其他少見癥狀有厭食、消瘦、便秘、腸道梗阻和梗阻性黃疸等。約三分之一的患者沒有身體不適，常常意外發(fā)現(xiàn)此病。GIST多膨脹性生長，可呈腔內、腔外或混合性生長。最多的是腔內生長，腫瘤直徑大小不等。隨著發(fā)現(xiàn)腫瘤時間的長短其直徑差異較大。較大的腫瘤因黏膜壞死、出血而類似消化道潰瘍的癥狀。較小的腫瘤臨床上一般很少有癥狀，臨床上不容易被發(fā)現(xiàn)，通常在胃鏡、體檢或者行其他手術時才發(fā)現(xiàn)。GIST容易復發(fā)，肝臟最常見，其次為種植轉移，但腫瘤周圍淋巴結的轉移很少見。

2.GIST的診斷

2.1 診斷思路

GIST在臨床上的診斷一般需要考慮：(1)影像學檢查確診為實體性腫瘤。(2)CD117免疫活性的測定為陽性。(3)腫瘤組織具有特征性細胞形態(tài)，即上皮樣細胞和(或)梭形細胞的病理性特征。

2.2 影像學診斷

2.2.1 口服超聲彩色多普勒超聲

采用口服超聲造影的方法可顯著減少胃內氣體和黏液的干擾，能清晰地顯示胃壁的層次結構，顯示其大小、位置內部結構與周圍組織的關系。其在顯示良、惡性腫瘤瘤體形態(tài)、邊界、回聲分布、大小、阻力指數(shù)差異有顯著性［4］，是診斷GIST的重要方法。

2.2.2 電子內鏡及超聲內鏡

電子內鏡可檢測到向腔內生長的腫瘤大小及腫瘤表面是否有潰瘍出血等，同時可以取組織作病理性檢查，超聲內鏡可以避免損傷組織血管等，同時可顯示消化道壁的分層，根據這些層次結構的變化結合其他方法來診斷黏膜下的GIST有很高的敏感性和可靠性［5］。

2.2.3 多層螺旋CT及核磁共振成像(MRI)

CT和MRI均能準確顯示腫塊的部位、大小、形態(tài)，并能判斷腫瘤對周圍組織機構有無侵犯、有無遠處轉移，增強前后腫瘤的密度差別等，可以為腫瘤惡性程度的判斷提供依據。不僅快捷、準確，且密度分辨率高，尤其可以三維重建及CAT檢查。這些方法能清楚顯示瘤體，同時可分辨出與周圍組織的粘連、侵犯等，為手術方案的制定提供幫助。它們能彌補胃腸道造影和內鏡對腔外生長腫瘤診斷的不足，尤其對腔內外混合性生長的GIST更有意義。因此多層螺旋CT、MRI是診斷和隨訪GIST的最常用和有價值的影像學檢查手段［6-7］。

2.3 免疫組織化學的診斷

CD117為原癌基因C-kit的表達產物，幾乎見于所有GIST。其優(yōu)點是特異性高，不受組織學圖像、良惡性及發(fā)生部位的影響。CD117在所有的GIST中有極高的敏感性和特異性，其陽性率約95%［8］，但并不是所有的CD117陽性者都是GIST，黑色素瘤、血管肉瘤、腸道間質瘤等CD117陽性也呈陽性，也并非所有GIST都CD117陽性，其陰性率少于10%。

2.4 病理組織學診斷

GIST的標本切面平坦，呈灰白或灰紅色，其質地韌或細膩，易有出血、壞死、囊性變等繼發(fā)性改變。病理組織學上GIST的腫瘤細胞可分為：梭形細胞型(約70%)?上皮樣細胞型(約20%)和混合型(約10%)。目前GIST被多數(shù)學者認為不能簡單的以良、惡性劃分，而是應該以危險程度分層。Fletcher等提出GIST危險程度的分層應該與腫瘤直徑大小、核分裂像有關，不同F(xiàn)letcher分級的腫瘤預后差異也有不同，風險越高生存預后越差。

3.外科治療

3.1 GIST的手術治療

GIST對放療和化療均不敏感。外科手術是通常最主要治療本病的方法，并且是徹底治愈本病的希望［9］。在手術中最重要的是完整切除腫瘤，同時術中避免腫瘤破裂較大范圍切除腫瘤更有意義。無瘤操作是降低術后復發(fā)率的重要環(huán)節(jié)。根據腫瘤的大小、良惡性、局部外侵、淋巴結轉移來決定術式及手術范圍。局部切除適用于良性腫瘤患者，肉眼可見的腫瘤行局部楔形切除也能達到良好的效果。因GIST沒有跳躍式的淋巴結轉移，許多學者認為對GIST不應常規(guī)行淋巴結清掃，而且大范圍切除或擴大淋巴結清掃并不能提高生存率，所以對于惡性胃間質瘤患者也主張局部切除，但需要滿足兩切緣無瘤細胞殘留，一般認為切緣距腫瘤邊緣2～5cm即夠。

3.2 GIST的腹腔鏡手術治療

腹腔鏡手術治療與開腹手術相同，必須保證腫瘤完整切除，并且保證無破潰或細胞脫落。因此，腹腔鏡手術必須遵循整塊切除原則［10］、非接觸原則和局部切除原則。目前認為，腹腔鏡手術治療GIST的腫瘤大小不能超過5cm。

3.3 內鏡下治療

內鏡下切除是比腹腔鏡下切除創(chuàng)傷更小的治療方法。近年來，隨著器械的開發(fā)和技術的進步，Davila等于2003年提出了使用內鏡治療GIST。然而內鏡下切除有很大的局限性，如難以確保切緣為陰性。GIST起源于肌層，如果切除部位過深常引起出血、穿孔并發(fā)癥，而且術中可能發(fā)生腫瘤破裂，導致種植性散播，這樣使內鏡下切除危險性較大，并發(fā)癥較難處理。對于內鏡治療GIST的指征，現(xiàn)在尚無統(tǒng)一標準。Bai等［11］認為內鏡下切除對于小于3cm的胃間質瘤可靠、安全、有效。

3.4 分子靶向治療

治療原發(fā)且沒有轉移的GIST唯一有效的方法是外科手術切除。隨著技術的進步、腫瘤研究的進展和對GIST基因突變檢測的實現(xiàn)，人們發(fā)現(xiàn)GIST存在頻發(fā)C-kit基因和pdghra基因突變，普遍表達Kit蛋白，因此具有分子靶向治療靶點。這對于失去外科根治機會的GIST患者以及在手術后會發(fā)生局部復發(fā)、種植或肝臟轉移的患者有了新的治療希望。一旦GIST發(fā)生轉移、復發(fā)即需要分子靶向治療與外科手術相結合。靶向治療是外科治療的補充，而外科治療又可以保證靶向治療的療效，二者相結合將成為GIST的最佳治療方式［12］，同時也是以后的研究方向。

3.5.1 靶向治療藥物-伊馬替尼

伊馬替尼已在GIST治療中應用了十幾年之久，是目前臨床上的一線藥物，它是抗血管生成多靶點藥物，它可以選擇性的抑制酪氨酸激酶，特異性結合kit蛋白，阻止信號轉導，從而抑制腫瘤細胞增值。現(xiàn)階段伊馬替尼主要用于治療復發(fā)、轉移性GIST或者不能手術的GIST，其療效確切。但隨著這些年的臨床使用，很多學者發(fā)現(xiàn)雖然伊馬替尼治療效果顯著，但其反應多為部分緩解或疾病穩(wěn)定，少有完全緩解，不能根除，且伊馬替尼耐藥現(xiàn)象逐漸增多。但目前關于其耐藥機制并不十分清楚，可能與用藥后基因發(fā)生突變或基因的擴增量增加有關。

3.5.2 蘋果酸舒尼替尼(SU11248)

舒尼替尼是一種新的酪氨酸激酶抑制劑，對于PDGFRA、kit和血管內皮生長因子受體有強效抑制作用，其主要不良反應為貧血，出血傾向，手足綜合征等，其他反應與伊馬替尼基本類似。

4.展望

總之，GIST最主要的處理方法仍然是外科手術治療，分子靶向治療正在崛起。分子靶向藥物的術前新輔助治療可以幫助減少腫瘤的血供及提高腫瘤的韌性，在手術中可以減少術中出血和術中腫瘤破裂的可能性。但藥物應用前需要活檢診斷，活檢有一定可能引起腫瘤的破潰?出血及增加腫瘤播散的危險性;。不過進展期GIST患者應用伊馬替尼新輔助治療后，有可能得到完整切除的機會。對于不能完整切除或已有轉移的GIST患者，可以先給予伊馬替尼新輔助治療，能使部分患者獲得手術或者完整切除的機會，提高生存率。而對于不可切除的GIST患者，應繼續(xù)接受伊馬替尼治療，直至病情進展或不良反應不能耐受。往后逐漸傾向于將靶向藥物與外科治療有機結合、聯(lián)合應用，提高胃間質瘤的療效。

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1009-6019(2015)09-0262-02