高劑量替羅非班在急性ST段抬高型心肌梗死患者直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術中的安全性及有效性評價

王 軍，王德昭

?

·專題研究·

高劑量替羅非班在急性ST段抬高型心肌梗死患者直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術中的安全性及有效性評價

王 軍，王德昭

目的 探討高劑量替羅非班在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者直接經(jīng)皮冠狀動脈介入(PPCI)術中的安全性及有效性。方法 連續(xù)收集2010年1月—2011年2月因急性STEMI于首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院行PPCI術的患者134例為研究對象。按照隨機數(shù)字表法將患者平均分為標準劑量組(在3 min內(nèi)靜脈注射替羅非班彈丸10 μg/kg，隨后以0.150 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入)和高劑量組(靜脈注射替羅非班彈丸20 μg/kg，隨后以0.225 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入)，各67例。記錄心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流分級、超聲心動圖檢查結果及術后90 min ST段抬高回落百分比(STR)；記錄住院期間和出院90 d內(nèi)安全性終點(包括大出血、出血性卒中、血小板減少)和有效性終點即主要不良心臟事件(MACE)(包括死亡、再梗死、急性靶血管再次血運重建)。結果 兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者冠狀動脈病變支數(shù)、梗死相關血管(IRA)、支架直徑、支架長度、支架數(shù)量、未成功的PPCI術、術前TIMI血流分級、普通肝素、低分子肝素、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻斷劑(ARB)、β受體阻滯劑、他汀類藥物比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；高劑量組術后TIMI血流分級3級發(fā)生率高于標準劑量組(χ2=7.309，P=0.007)。術后90 d兩組患者舒張末期室間隔厚度(IVST)、舒張末期左心室后壁厚度(LVPWT)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；高劑量組術后90 d左心室射血分數(shù)(LVEF)高于標準劑量組(P<0.05)。術后90 d標準劑量組、高劑量組LVPWT、LVEDD、LVESD、LVEF與入院當日比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。高劑量組術后90 min STR高于標準劑量組(t=-3.678，P<0.05)。高劑量組完全回落率高于標準劑量組，部分回落率低于標準劑量組(χ2=9.046、6.351，P=0.003、0.012)；兩組未回落率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.729，P=0.189)。住院期間及出院90 d內(nèi)兩組患者總出血事件、大出血、出血性卒中、血小板減少發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組累積總出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.899，P=0.344)。兩組患者住院期間MACE、死亡、再梗死、急性靶血管再次血運重建發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；高劑量組出院90 d內(nèi)MACE、死亡發(fā)生率低于標準劑量組(P<0.05)；高劑量組出院90 d內(nèi)再梗死、急性靶血管再次血運重建發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。高劑量組累積MACE發(fā)生率低于標準劑量組(χ2=4.808，P=0.028)。Cox比例風險回歸分析結果顯示，高劑量替羅非班、肌酸激酶(CK)是發(fā)生MACE的影響因素(P<0.05)。結論 在急性STEMI患者PPCI術中應用高劑量替羅非班較標準劑量替羅非班術后90 d內(nèi)MACE發(fā)生率低，且并未增加出血風險。

心肌梗死；替羅非班；血管成形術，氣囊，冠狀動脈

王軍，王德昭.高劑量替羅非班在急性ST段抬高型心肌梗死患者直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術中的安全性及有效性評價[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(27)：3276-3283.[www.chinagp.net]

Wang J,Wang DZ.Evaluation on the safety and efficacy of high-dose tirofiban in the primary percutaneous coronary intervention on patients with acute ST-elevation myocardial infarction[J].Chinese General Practice，2015，18(27)：3276-3283.

目前直接經(jīng)皮冠狀動脈介入(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)術是治療急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的首選方法[1]。然而，血栓形成仍然是急性STEMI患者住院期間和PPCI術后死亡的重要原因，具有形成血栓的高風險患者可能會從更積極的抗血小板治療中獲益[2]。Picker等[3]研究表明，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa，GP Ⅱb/Ⅲa)表達是冠狀動脈內(nèi)血栓形成的一個重要部分。根據(jù)歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)指南[4]，在冠狀動脈造影時有大量血栓、慢血流現(xiàn)象或無復流現(xiàn)象及其他血栓并發(fā)癥情況下，推薦使用GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors，GPIs)。最新的美國心臟病學會(American College of Cardiology，ACC)和美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)指南[5]中，對于血栓負荷較重的患者或者P2Y12受體不足

同行評議：

目前的研究顯示，在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中應用標準劑量替羅非班是安全有效的，可以改善預后。雖然有少數(shù)研究顯示，應用高劑量替羅非班是安全有效的，但是高劑量替羅非班應用的安全性和有效性尚未完全闡明。本研究通過在STEMI患者中使用標準劑量和高劑量替羅非班抗血栓，比較兩種方法在急性STEMI患者PPCI術中的安全性和有效性，結果顯示，替羅非班以20 μg/kg靜脈彈丸注射，維持劑量為0.225 μg·kg-1·min-1給藥，可以提高心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流分級3級發(fā)生率、提高術后90 min ST段抬高回落百分比、減少術后90 d內(nèi)主要不良心臟事件(MACE)發(fā)生率，不增加出血風險。為臨床研究提供參考。

的患者推薦輔助性使用GPIs(如替羅非班)。Tcheng等[6]研究表明，使用標準劑量的替羅非班可以減少30 d死亡、再梗死和再血管化的發(fā)生，增加ST段的回落，減小心肌梗死面積，并且沒有增加出血風險。但是，目前在急性STEMI患者PPCI術中應用高劑量替羅非班的有效性和安全性尚未完全闡明。本研究通過在急性STEMI患者中使用標準劑量和高劑量替羅非班抗血栓，比較兩種方法在急性STEMI患者PPCI術中的安全性和有效性，以明確高劑量替羅非班在臨床實踐中的可行性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)收集2010年1月—2011年2月因急性STEMI于首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院行PPCI術的患者134例為研究對象。納入標準：(1)年齡21～75歲；(2)出現(xiàn)急性胸痛癥狀超過30 min但小于12 h；(3)心電圖至少2個相鄰導聯(lián)ST段抬高>1 mV。排除標準：(1)嚴重腎功能不全(血肌酐>176 μmol/L或血肌酐清除率<30 ml/min)；(2)出血史或合并血小板減少癥，血小板計數(shù)≤80×109/L；(3)冠狀動脈旁路移植(coronary artery bypass grafting，CABG)術后1個月內(nèi)；(4)對替羅非班過敏以及有抗凝禁忌證：持續(xù)的嚴重高血壓、1年內(nèi)的腦出血史。本研究經(jīng)相關倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

按照隨機數(shù)字表法將患者平均分為標準劑量組和高劑量組，各67例。PPCI術應用替羅非班的指征[4]：心肌梗死溶栓試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級下降(TIMI血流分級0～2級或慢血流)，造影提示大量血栓，血栓相關并發(fā)癥。先使用替羅非班后行PPCI術，標準劑量組患者在3 min內(nèi)靜脈注射替羅非班彈丸10 μg/kg，隨后以0.150 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入；高劑量組患者靜脈注射替羅非班彈丸20 μg/kg，隨以后0.225 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入；均維持泵入24～36 h。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 (1)通過詢問病史或查閱病例資料取得一般資料：包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、收縮壓、舒張壓、入院時心率、疾病史(糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病早發(fā)家族史)、吸煙情況(一生中連續(xù)或累積吸煙6個月及以上者為吸煙者)、胸痛至球囊開通血管時間(door-to-baloon time，DTB)；(2)實驗室檢查：入院24 h內(nèi)抽取靜脈血測量白細胞計數(shù)、肌酸激酶(isoenzyme of creatine kinases，CK)峰值、血肌酐水平。

1.2.2 冠狀動脈造影和PPCI術 入選患者均于發(fā)病12 h內(nèi)采用標準的經(jīng)右橈動脈或右股動脈徑路Judkins技術[7]行冠狀動脈造影和PPCI術，由有經(jīng)驗的同1名心血管介入醫(yī)師進行操作。所有患者在到達急診室后立即口服300 mg阿司匹林和600 mg氯吡格雷，靜脈注入5 000 U普通肝素后行急診冠狀動脈造影，由2名介入心臟病醫(yī)師來判定狹窄程度，計算冠狀動脈病變支數(shù)，記錄梗死相關血管(infarction related artery，IRA)，包括左主干(left main，LM)、左冠狀動脈前降支(left anterior descending，LAD)、左冠狀動脈回旋支(left circumflex branch，LCX)及右冠狀動脈(right coronary artery，RCA)4個系統(tǒng)，其中對角支病變計入LAD，鈍圓支病變計入LCX，左室后支和后降支病變計入RCA；同時判斷IRA并開通，常規(guī)置入導絲，球囊預擴張，之后在病變部位植入支架，支架直徑、長度、數(shù)量由介入醫(yī)師選擇。術中根據(jù)介入醫(yī)師的謹慎判斷決定是否進行血栓抽吸。術后均予阿司匹林100 mg/d長期維持，氯吡格雷75 mg/d至少連續(xù)服用12個月。同時根據(jù)指南[4-5]給予普通肝素、低分子肝素、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管緊張素受體阻斷劑(antiension receptor antagonist，ARB)、β受體阻滯劑、他汀類藥物等。

所有造影結果分別由2名有經(jīng)驗的心血管介入醫(yī)師在不知曉患者臨床狀況及治療方法的情況下獨立得出。PPCI術前、術后冠狀動脈血流的評估應用TIMI血流分級[8]，即TIMI血流分級0級：無再灌注或閉塞遠端無血流；TIMI血流分級1級：部分灌注，造影劑部分通過閉塞部位，但不能使遠端冠狀動脈充分顯影；TIMI血流分級2級：部分再灌注或造影劑能完全充盈冠狀動脈遠端，但造影劑進入和清除的速度均較正常的冠狀動脈慢；TIMI血流分級3級：完全再灌注，造影劑在冠狀動脈內(nèi)能迅速充盈和清除。

1.2.3 超聲心動圖檢查 所有患者分別于入院當日和PPCI術后90 d行超聲心動圖檢查。本研究采用飛利浦iE33彩色超聲心動圖儀(美國飛利浦)，該儀器配備組織多普勒成像軟件，應用3.5 MHz傳感器來收集2維超聲心動圖像。評價左心室大小及收縮功能的參數(shù)包括：舒張末期室間隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)、舒張末期左心室后壁厚度(left ventricl posterior wall thickness，LVPWT)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.2.4 術后90 min ST段抬高回落百分比(ST-segment resolution，STR) 分別在PPCI術前、術后90 min記錄12導聯(lián)心電圖。ST段抬高以J點后20 ms為基點開始測量，計算ST段抬高總和：對于前壁心肌梗死，計算V1～V6、Ⅰ、aVL導聯(lián)ST段抬高的總和；對于下壁心肌梗死，計算Ⅱ、Ⅲ、aVF導聯(lián)ST段抬高的總和。然后計算出所有患者的術后90 min STR。術后90 min STR≥70%為完全回落，30%～70%為部分回落，<30%為未回落。

1.2.5 安全性終點和有效性終點 記錄患者住院期間和出院90 d內(nèi)安全性終點(包括大出血、出血性卒中、血小板減少)和有效性終點即主要不良心臟事件(major adverse cardiovascular events，MACE，包括死亡、再梗死、急性靶血管再次血運重建)。

大出血定義為具有明顯的失血癥狀伴有血紅蛋白下降>5 g/dl或紅細胞比容下降>15%。血小板減少定義為血小板計數(shù)<100×109/L或較基線下降≥25%；血小板計數(shù)在50×109/L～100×109/L之間為輕度血小板減少，<50×109/L為重度血小板減少。總出血事件是指大出血、出血性卒中、血小板減少的總和。

死亡定義為全因死亡率；再梗死定義為2次血樣CK再次升高等于或超過正常上限3倍，并伴有胸痛和/或心電圖改變；急性靶血管再次血運重建被定義為出現(xiàn)新的靜息缺血發(fā)作的癥狀或體征，伴有明確的新出現(xiàn)的12導聯(lián)心電圖顯示ST段改變>0.05 mV，從而必須施行計劃外的冠狀動脈介入或CABG來干預IRA[9]。

1.3 隨訪 患者出院后開始門診復診及電話隨訪，每月隨訪1次，隨訪內(nèi)容為安全性終點和有效性終點，共隨訪90 d。

2 結果

2.1 一般資料比較 兩組患者性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、入院時心率、糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病早發(fā)家族史、吸煙情況、DTB、白細胞計數(shù)、CK峰值、血肌酐水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1、2)。

2.2 冠狀動脈造影和PPCI術結果比較 兩組患者冠狀動脈病變支數(shù)、IRA、支架直徑、支架長度、支架數(shù)量、未成功的PPCI術、術前TIMI血流分級、普通肝素、低分子肝素、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、他汀類藥物比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者術后TIMI血流分級比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。高劑量組術后TIMI血流分級3級發(fā)生率高于標準劑量組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.309，P=0.007)。

2.3 超聲心動圖檢查結果比較 入院當日兩組患者IVST、LVPWT、LVEDD、LVESD、LVEF比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術后90 d兩組患者IVST、LVPWT、LVEDD、LVESD比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；高劑量組術后90 d LVEF高于標準劑量組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。術后90 d標準劑量組、高劑量組LVPWT、LVEDD、LVESD、LVEF與入院當日比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。

2.4 術后90 min STR比較 高劑量組術后90 min STR為(0.61±0.19)，高于標準劑量組(0.47±0.22)，差異有統(tǒng)計學意義(t=-3.678，P<0.05)。兩組ST段抬高回落情況比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表5)。高劑量組完全回落率高于標準劑量組，部分回落率低于標準劑量組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.046、6.351，P=0.003、0.012)；兩組未回落率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.729，P=0.189)。

表2 標準劑量組與高劑量組患者一般資料比較〔n(%)，n=67〕

Table 2 Comparison of general information between SD group and HD group

組別女性糖尿病高血壓高脂血癥冠心病早發(fā)家族史吸煙標準劑量組45(672)20(299)52(776)22(328)2(30)34(507)高劑量組39(582)22(328)51(761)31(463)1(15)28(418)χ2值114901390042252803471081P值028407100838011205560299

表1 標準劑量組與高劑量組患者一般資料比較(±s，n=67)

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，DTB=胸痛至球囊開通血管時間，CK=肌酸激酶

2.5 安全性終點和有效性終點比較

2.5.1 安全性終點比較 住院期間及出院90 d內(nèi)兩組患者總出血事件、大出血、出血性卒中、血小板減少發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表6)。兩組累積總出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.899，P=0.344，見圖1)。

表5 標準劑量組與高劑量組患者ST段抬高回落情況比較 〔n(%)，n=67〕

Table 5 Comparison of STR between SD group and HD group

表3 標準劑量組與高劑量組患者冠狀動脈造影和PPCI術結果比較(n=67)

注：IRA=梗死相關血管，LM=左主干，LAD=左冠狀動脈前降支，LCX=左冠狀動脈回旋支，RCA=右冠狀動脈，PPCI=直接經(jīng)皮冠狀動脈介入，TIMI=心肌梗死溶栓試驗，ACEI=血管緊張素轉換酶抑制劑，ARB=血管緊張素受體阻斷劑；a為t值，b為Z值

表4 標準劑量組與高劑量組患者超聲心動圖檢查結果比較(±s，n=67)

注：IVST=舒張末期室間隔厚度，LVPWT=舒張末期左心室后壁厚度，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分數(shù)；與入院當日比較，aP<0.05

表6 標準劑量組與高劑量組患者安全性終點比較〔n(%)，n=67〕

圖1 標準劑量組和高劑量組累積總出血事件發(fā)生率比較

Figure 1 Comparison of the incidence rate of total bleeding events between SD group and HD group

2.5.2 有效性終點比較 住院期間1例患者發(fā)生再梗死并死亡。兩組患者住院期間MACE、死亡、再梗死、急性靶血管再次血運重建發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；高劑量組出院90 d內(nèi)MACE、死亡發(fā)生率低于標準劑量組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；高劑量組出院90 d內(nèi)再梗死、急性靶血管再次血運重建發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表7)。高劑量組累積MACE發(fā)生率低于標準劑量組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.808，P=0.028，見圖2)。以性別、年齡、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、高劑量替羅非班、TIMI血流分級<3級、CK、白細胞計數(shù)、入院時心率為自變量(見表8)，是否發(fā)生MACE為因變量(是=1，否=0)，進行Cox比例風險回歸分析，結果顯示，高劑量替羅非班、CK是發(fā)生MACE的影響因素(P<0.05，見表9)。

3 討論

目前關于替羅非班在急性STEMI中的研究顯示，替羅非班的使用方法采用以下給藥方法：患者在3 min內(nèi)靜脈注射替羅非班彈丸10 μg/kg或者劑量加量，隨后均以0.150 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入，維持泵入24～36 h的給藥方法是安全有效的，但是MACE發(fā)生率仍較高[10-11]。本研究采用靜脈注射替羅非班彈丸20 μg/kg，維持劑量為0.225 μg·kg-1·min-1，維持泵入24～36 h的給藥方法，評價這種給藥方法的安全性和有效性。

目前對于GPIs應用安全性的評估主要是指出血風險，Wang等[12]研究顯示，在STEMI行PCI術的患者中術中和術后使用替羅非班組(冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班10 μg/kg，維持劑量為0.10 μg·kg-1·min-1)和空白對照組比較，大出血發(fā)生率(3.6%與2.2%，P>0.05)和小出血發(fā)生率(14.3%與14.6%，P>0.05)無差異。提示使用替羅非班出血事件發(fā)生率無明顯增加。任曉楠等[10]進行高劑量組(靜脈注射替羅非班25 μg/kg，維持劑量為0.15 μg·kg-1·min-1)同標準劑量組(靜脈注射替羅非班10 μg/kg，維持劑量為0.15 μg·kg-1·min-1)和空白對照組的研究，研究對象為急性STEMI患者，術后隨訪1個月，3組出血事件發(fā)生率(35.9%與25.6%與10.5%，P=0.016)有差異，高劑量組和標準劑量組、標準劑量組和空白對照組無差異，高劑量組出血事件發(fā)生率高于空白對照組(P=0.008)。本研究結果顯示，住院期間及出院90 d內(nèi)兩組患者總出血事件、大出血、出血性卒中、血小板減少發(fā)生率無差異；兩組累積總出血事件發(fā)生率無差異，提示高劑量替羅非班較標準劑量替羅非班的應用未增加總出血事件的發(fā)生率，臨床應用相對安全，與上述文獻報道類似，但尚需大規(guī)模臨床試驗來驗證。

表8 出院后90 d內(nèi)發(fā)生MACE影響因素的Cox比例風險回歸分析賦值表

Table 8 Assignment table of Cox multivariate regression analysis of influencing factors for MACE within 90 days after discharge

變量賦值性別男=0，女=1年齡連續(xù)變量糖尿病有=1，無=0高血壓有=1，無=0高脂血癥有=1，無=0吸煙有=1，無=0高劑量替羅非班是=1，否=0TIMI血流分級<3級是=1，否=0CK連續(xù)變量白細胞計數(shù)連續(xù)變量入院時心率連續(xù)變量

表7 標準劑量組與高劑量組患者有效性終點比較〔n(%)，n=67〕

注：MACE=主要不良心臟事件

表9 出院后90 d內(nèi)MACE影響因素的Cox比例風險回歸分析結果

Table 9 Cox multivariate regression analysis of influencing factors for MACE within 90 days after discharge

變量BSEWaldχ2值HR95%CIP值性別0892076013780410(0093，1817)0241年齡0007002700730993(0942，1046)0993糖尿病1011084214432748(0528，14308)0230高血壓0686085606421986(0371，10640)0423高脂血癥0858081611060424(0086，2099)0293吸煙0871079512002390(0503，11363)0273高劑量替羅非班-2161090856680115(0019，0682)0017TIMI血流分級<3級0193118400261212(0119，12345)0871CK0001000069071001(1000，1002)0009白細胞計數(shù)-0219013526410803(0617，1046)0104入院時心率-0036003808940964(0895，1040)0344

注：MACE=主要不良心臟事件

圖2 標準劑量組和高劑量組累積MACE發(fā)生率比較

Figure 2 Comparison of the incidence rate of MACE between SD group and HD group

替羅非班是一種小分子GPIs，具有劑量依賴性的持續(xù)、迅速且可逆的血小板抑制作用，并可穿透至血小板-纖維蛋白血栓[13]。藥理研究顯示，標準劑量替羅非班不能充分抑制血小板從而減弱臨床效用，增加替羅非班劑量(25 μg/kg)可能加強臨床效用[14]。目前指南[4-5]中推薦，在PPCI術中靜脈應用GPIs(Ⅱa類適應癥)。任曉楠等[10]研究顯示，高劑量組MACE發(fā)生率低于空白對照組，而與標準劑量組無差異。糖尿病治療和血管保護行動(ADVANCE)是關于高劑量組(靜脈注射替羅非班25 μg/kg，維持劑量為0.15 μg·kg-1·min-1)同未使用替羅非班的安慰劑組隨機對照研究，研究對象為高風險的急性冠脈綜合征患者，隨訪中位時間185 d，結果顯示，高劑量組出院后MACE發(fā)生率低于安慰劑組(P=0.048)[15]。本研究結果顯示，兩組患者住院期間MACE、死亡、再梗死、急性靶血管再次血運重建發(fā)生率無差異，高劑量組出院90 d內(nèi)MACE、死亡發(fā)生率低于標準劑量組，高劑量組出院90 d內(nèi)再梗死、急性靶血管再次血運重建發(fā)生率無差異，高劑量組累積MACE發(fā)生率低于標準劑量組，高劑量替羅非班、CK是發(fā)生MACE的影響因素，與以上2個研究結果比較存在差異，其原因可能與對照組及給藥劑量不同有關。其機制可能是高劑量替羅非班充分抑制了血小板，阻止了血栓事件的發(fā)生，從而減少MACE的發(fā)生。Bilsel等[16]比較了高劑量替羅非班(僅給予20 μg·kg-1·3 min-1)和標準劑量替羅非班(靜脈注射10 μg/kg，維持劑量為0.15 μg·kg-1·min-1)在急性STEMI患者PPCI術中的作用，結果顯示，高劑量組術前TIMI血流分級3級發(fā)生率高于標準劑量組(P=0.029)，術后兩組TIMI血流分析3級發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示高劑量替羅非班可以改善PPCI術的TIMI血流。本研究結果顯示，高劑量組術后TIMI血流分級3級發(fā)生率高于標準劑量組，與上述研究結果類似。其機制可能是高劑量替羅非班更能充分抑制血小板，從而改善冠狀動脈血流[14]。國外目前尚無不同劑量替羅非班對于左心室功能影響方面的研究，國內(nèi)任曉楠等[10]研究顯示，高劑量組、標準劑量組、空白對照組LVEF有差異(P=0.04)，但高劑量組LVEF高于空白對照組(P=0.01)，高劑量組與標準劑量組無差異；3組術后即刻STR有差異(P=0.039)，高劑量組和標準劑量組有差異(P=0.049)，高劑量組和空白對照組有差異(P=0.018)；高劑量組24 h STR和標準劑量組無差異，高劑量組24 h STR和空白對照組有差異(P=0.044)。本研究結果顯示，高劑量組術后90 d LVEF、術后90 min STR、完全回落率高于標準劑量組，高劑量組部分回落率低于標準劑量組，術后90 d標準劑量組、高劑量組LVPWT、LVEDD、LVESD、LVEF與入院當日有差異，與以上研究結果不同，其差異在于術后LVEF和STR觀察的時間點的選擇不同；本研究結果提示高劑量、標準劑量替羅非班均能改善左心室功能。其原因可能是由于對血小板更強的抑制作用改善了冠狀動脈血流、冠狀動脈微血管的灌注和心肌再灌注，減小了梗死面積，改善了心功能，并促使ST段的回落。

本研究也有一定的局限性：(1)樣本量較小，需要大樣本的研究來驗證；(2)應用高劑量替羅非班的安全性仍需要進一步大規(guī)模的前瞻性研究證實，尤其需要指出的是，本研究并未納入合并腎功能不全的患者；(3)缺乏中遠期隨訪結果，同時未加入血小板聚集抑制率的分析，也未分析CK對于STEMI患者預后的影響。

總之，在急性STEMI患者PPCI術中應用高劑量替羅非班較標準劑量替羅非班術后90 d內(nèi)MACE發(fā)生率低，且并未增加出血風險，具有較好的安全性和有效性，這種治療方法有可能被臨床推薦用于急性STEMI患者。

利益沖突聲明：本課題未涉及任何廠家及相關雇主或其他經(jīng)濟組織直接或間接的經(jīng)濟或利益的贊助。無利益沖突。

[1]R?ber L,Windecker S.Primary percutaneous coronary intervention and risk of stent thrombosis:a look beyond the HORIZON[J].Circulation,2011,123(16):1709-1712.

[2]De Luca G,Navarese E,Marino P.Risk profile and benefits from Gp Ⅱb-Ⅲa inhibitors among patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty:a meta-regression analysis of randomized trials[J].Eur Heart J,2009,30(22):2705-2713.

[3]Picker SM.Antiplatelet therapy in the prevention of coronary syndromes:mode of action,benefits,drawbacks[J].Cardiovasc Hematol Agents Med Chem,2013,11(1):49-57.

[4]Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC),Steg PG,James SK,et al.ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation[J].Eur Heart J,2012,33(20):2569-2619.

[5]O′Gara PT,Kushner FG,Ascheim DD,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction:a report of the American College of Cardiology Foundation/American HeartAssociation Task Force on Practice Guidelines[J].Circulation,2013,127(4):e362-425.

[6]Tcheng JE,Kandzari DE,Grines CL,et al.Benefits and risks of abciximab use in primary angioplasty for acute myocardial infarction:the Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications (CADILLAC) trial[J].Circulation,2003,108(11):1316-1323.

[7]Yokoyama K,Daida H.Selective coronary angiography[J].Nihon Rinsho,2011,69(Suppl 7):206-215.

[8]Chesebro JH,Knatterud G,Roberts R,et al.Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial,Phase Ⅰ:A comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase.Clinical findings through hospital discharge[J].Circulation,1987,76(1):142-154.

[9]Cutlip DE,Windecker S,Mehran R,et al.Clinical end points in coronary stent trials:a case for standardized definitions[J].Circulation,2007,115(17):2344-2351.

[10]Ren XN,Wang MS,Wang LF,et al.Efficacy and safety of high-loading-dose Tirofiban in patients with acute ST-elevatton myocardial infarction underwent primary percutaneous coronary intervention[J].Chinese Journal of Cardiovascular Medicine,2011,16(6):405-409.(in Chinese) 任曉楠,王明生,王樂豐,等.大劑量替羅非班對急性ST段抬高型心肌梗死患者急診介入治療短期療效及安全性研究[J].中國心血管雜志,2011,16(6):405-409.

[11]姜海濤,吳永健,王強,等.大劑量替羅非班對急性冠狀動脈綜合征患者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的療效及安全性探討[J].山西醫(yī)藥雜志,2013,42(15):905-907.

[12]Wang HL,Xing SY,Dong PS,et al.Safety and efficacy of intracoronary tirofiban administration in patients with serious thrombus burden and ST-elevation myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention[J].Eur Rev Med Pharmacol,2014,18(23):3690-3695.

[13]曹洪壘,任長杰.替羅非班在急性冠狀動脈綜合征介入治療中的應用研究[J].心血管病防治知識:下半月,2014,3:150-152.

[14]Schneider DJ.Anti-platelet therapy:glycoprotein Ⅱb-Ⅲa antagonists[J].Br J Clin Pharmacol,2011,72(4):672-682.

[15]Valgimigli M,Percoco G,Barbieriet D,et al.The additive value of tirofiban administered with a high-dose bolus in the prevention of ischemic complicatios during high-risk coronary angioplasty:the ADVANCE trail[J].J Am Coll Cardiol,2004,44(1):14-19.

[16]Bilsel T,Akbulut T,Yesilcimen K,et al.Single high-dose bolus tirofiban with high-loading-dose clopidogrel in primary coronary angioplasty[J].Heart Vessel,2006,21(2):102-107.

(本文編輯：崔麗紅)

Evaluation on the Safety and Efficacy of High-dose Tirofiban in the Primary Percutaneous Coronary Intervention on Patients With Acute ST-elevation Myocardial Infarction

WANGJun,WANGDe-zhao.

DepartmentofCardiology,BeijingMentougouDistrictHospital,Beijing102300,China

Objective To investigate the efficacy and safety of high-dose tirofiban in primary percutaneous coronary intervention (PPCI) on patients with acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI).Methods 134 acute STEMI patients who underwent PPCI in Beijing Tiantan Hospital from January 2010 to February 2011 were enrolled in the study.Using random number table method,subjects were divided into standard-dosage group (intravenous injection of 10μg/kg tirofiban within 3 mins followed by continuous intravenous infusion of 0.150 μg·kg-1·min-1,SD group) and HD group (intravenous injection of 20μg/kg tirofiban followed by continuous intravenous infusion of 0.225 μg·kg-1·min-1,HD group),with 67 subjects in each group.The evaluation indicators included thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) grade,echocardiography result,and ST-segment recovery rate (STR) at 90 minutes after operation.Safety endpoints during hospitalization and within 90 days after discharge included massive haemorrhage,hemorrhagic stroke and thrombocytopenia;effective endpoints,namely major adverse cardiac events (MACE),included death,re-infarction and acute target lesion revascularization.Results The two groups were not significantly different in basic data (P>0.05).The two groups were not significantly different in the number of lesion coronary artery,IRA,stent diameter,stent length,the number of stent,unsuccessful PPCI,preoperative TIMI bleeding grading,unfractionated heparin (UFH),low molecular heparin,ACEI/ARB,β receptor inhibitor and statins (P>0.05);HD group was higher than SD group in the rate of TIMI grade 3 (χ2=7.309，P=0.007).The two groups were not significantly different in IVST，LVPWT，LVEDD and LVESD on 90 days after operation(P>0.05),and HD group was higher than SD group in LVEF on 90 days after operation (P<0.05).The LVPWT，LVEDD，LVESD and LVEF of Stand-dose group and HD group on 90 days after operation were higher (P<0.05) than those on the day of admission.HD group was higher than SD group in STR at 90 minutes after operation (t=-3.678，P<0.05).HD group was higher than SD group in ST-segment complete recovery rateand was lower than SD groupin ST-segment partial recovery rate (χ2=9.046，6.351；P=0.003，0.012);the two groups were not significantly different in the rate of noST-segment recovery(χ2=1.729，P=0.189).During hospital stay and within 90 days after discharge,the two groups were not significantly different in the total number of bleeding events and the incidence rates of massive hemorrhea,hemorrhagic stroke and thrombocytopenia(P>0.05).The two groups were not significantly different in the incidence rate of total bleeding events(χ2=0.899，P=0.344).The two groups were not significantly different in the incidence rates of MACE,death,re-infarction and acute target lesion revascularization(P>0.05);HD group was lower (P<0.05) than SD group in the incidence rates of MACE and death within 90 days after discharge;HD group was not significantly different in the incidence rates of re-infarction and acute target lesion revascularization within 90 days after discharge (P>0.05).HD group was lower than SD group in the incidence rate of accumulated MACE (χ2=4.808，P=0.028).The Cox multivariate regression analysis showed that HD tirofiban and CK are influencing factors for MACE (P<0.05).Conclusion The application of HD tirofiban in PPCI on acute STEMI patients causes lower MACE incidence within 90 days after operation than SD tirofiban,and it causes no increase in the risk of bleeding events.

Myocardial infarction;Tirofiban;Angioplasty,ballon,coronary

102300北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院心內(nèi)科(王軍)；首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院心內(nèi)科(王德昭)

王德昭，100050北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院心內(nèi)科；E-mail：dezhao.w@126.com

R 542.22

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.27.005

2015-01-28；

2015-07-17)