葉酸維生素治療對尿毒癥患者高同型半胱氨酸血癥及左心室結構的影響

韓志明 曾琪 劉炎

尿毒癥患者心血管疾病的發生率比普通人群高50%，而且是尿毒癥患者死亡的主要原因［1］，其中左室肥厚是尿毒癥患者心肌損害的主要特征［2］。尿毒癥患者血漿總同型半胱氨酸(tHcy)水平普遍升高［3］，高同型半胱氨酸血癥(HHcy)近年來研究認為是導致心肌細胞增殖的因素之一［4］。相關報道認為尿毒癥患者應用葉酸維生素可降低同型半胱氨酸水平，本研究通過應用葉酸維生素治療尿毒癥患者，觀察同型半胱氨酸變化情況，以及是否對左室肥厚有逆轉作用，從而減少心血管疾病的發生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集2013年3月至2014年3月我院住院合并左心室肥厚的尿毒癥患者共60例，其中男28例，女32例;年齡(45±3)歲;原發病為慢性腎小球腎炎30例，糖尿病腎病12例，高血壓性腎損害10例，梗阻性腎病4例，慢性間質性腎炎2例，不明病因2例。透析時間2～84(中位數為12.3)個月，均采用碳酸氫鹽透析液，維持Kt/V≥1.2。其中入組葉酸維生素治療組患者(n=31)，對照組(n=29)。治療組給藥劑量確定為口服葉酸40 mg/d，維生素 B6 100 mg/d，維生素 B122 mg/d［5］。對照組與治療組均給予相同的透析治療模式，對照組未給予維生素、葉酸治療。2組一般資料有可比性。

1.2 方法

1.2.1 tHcy檢測:2組患者于應用葉酸維生素治療后4、8、12、24周進行血漿 tHcy檢測，全部患者均于透析當日晨起透析前空腹靜脈采血，乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2)抗凝，30 min內分離血漿，血樣保存于2～8℃備檢。采用熒光偏振免疫分析法，檢測試劑盒及熒光偏振免疫自動分析儀均為美國ABBOTI＇公司產品。

1.2.2 超聲心動圖檢測:采用HP Sonos 5500型彩色多普勒超聲心動圖診斷儀，探頭頻率2～4 MHz，測量指標包括左心室舒張末期內徑(LVDd)、左心室收縮末期內徑(LVDs)、左心室舒張末容積(LVVd)、左心室收縮末容積(LVVs)、室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、每搏量(SV)、每搏指數(SVI)、心輸出量(CO)、心輸出指數(CI)、射血分數(EF)，參照Devereux和Reichek公式計算左心室心肌重量指數(LVMI)［6］左心室心肌重量(LVM)=1.04 × ［(LVDd+IVST+LVPWT)3－LVDd3］－13.6。LVMI=LVM/BSA(體表面積)。LVMI男性 ＞150 g/m2，女性 ＞120 g/m2判斷為左心室肥厚。

1.3 統計學分析 應用SPSS 16.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用非配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血漿tHcy水平 2組患者在基本透析模式相同的前提下，治療組患者在用藥8周后血同型半胱氨酸水平與對照組相比顯著下降(P＜0.01)。治療組患者在用藥8周后tHcy與治療前相比同樣有顯著下降(P＜0.05)，且隨治療時間的增加tHcy有下降趨勢，治療后tHcy下降水平達到50%，達到國內推薦正常水平。對照組血Hcy水平無明顯變化。見表1。

表1 2組患者tHcy檢測結果μmol/L，±s

表1 2組患者tHcy檢測結果μmol/L，±s

注:與對照組比較，*P＜0.01;與治療前比較，#P＜0.05

組別 治療前 治療后4周 治療8周 治療后12周 治療后24周治療組(n=31) 27±9 20±6 17±5*# 15±4*# 12±4*#對照組(n=29)26±7 23±6 23±6 22±5 23±6

2.2 心臟結構改變 2組患者在治療24周后分別行心臟彩超檢查，指標 LVVd、LVVs、CO、SV、SVI、LVDd、LVDs、IVST、LVPWT、LVMI，EF 組間比較均未見明顯差異(P＞0.05)。見表2。

表2 2組患者心臟超聲檢查結果±s

表2 2組患者心臟超聲檢查結果±s

組別 LVVd(ml) LVVs(ml)CO(L/min)SV(ml) SVI LVDd(mm)LVDs(mm)IVST(mm)LVPWT(mm)LVMI(g/m2) EF(%)治療組(n=31) 125±35 43±23 6.1±2.5 83±19 53±10 53±6 30±6 8.6±1.3 10.2 ±1.3 144 ±14 63 ±10對照組(n=29) 130±28 41±24 6.8±2.3 84±20 56±11 50±6 32±6 9.2±1.5 9.5 ±1.6 149 ±10 60 ±10

3 討論

尿毒癥患者普遍存在HHcy，Hcy是甲硫氨酸代謝的中間產物，腎臟是Hcy代謝的主要器官之一，腎功能下降導致Hcy代謝減少［7］。近年研究發現同型半胱氨酸是心血管疾病發生的危險因素之一，國內外相關報道葉酸維生素可降低患者血同型半胱氨酸水平［8］，且降低同型半胱氨酸水平可減少心血管疾病的發生［9］。本研究通過對尿毒癥患者應用葉酸維生素治療24周的跟蹤監測，發現尿毒癥患者應用葉酸維生素治療8周后血同型半胱氨酸水平較對照組明顯下降，原因考慮為同型半胱氨酸是甲硫氨酸的中間代謝產物，在體內由甲硫氨酸轉甲基后生成，需要在維生素B及葉酸的參與下進行代謝。由于尿毒癥血液透析患者長期缺乏葉酸維生素導致同型半胱氨酸水平升高，基于此代謝機制，我們通過補充葉酸維生素治療后尿毒癥患者血同型半胱氨酸水平明顯下降。

左心室肥厚是尿毒癥患者心臟改變的主要特征，是影響患者生存率的獨立危險因素［10］。梁敏等［4］認為同型半胱氨酸可誘導心肌細胞增殖，增加細胞內游離鈣離子濃度。有研究顯示，tHcy通過產生(ROS)、引發脂質過氧化作用、抑制內皮細胞前列環素的合成和通過降低內皮細胞活性、減少NO形成、增強NO降解導致內皮依賴性血管舒張功能失調誘導LVH的發生［11，12］。本研究發現治療組應用維生素、葉酸治療8周后同型半胱氨酸水平有顯著下降，但左心室肥厚程度及左心室功能與治療前相比無明顯變化，與對照組相比無明顯變化。原因可能為參與左室結構發生變化因素眾多，僅通過降低同型半胱氨酸一條途徑可能無法逆轉左室肥厚病理改變。另外，本研究觀察時間較短，不排除由于觀察時間不夠導致的陰性結果。

心血管疾病是尿毒癥患者死亡的主要原因，如何降低心血管疾病的發病率及早期預防是一個難題。HHcy導致左心室結構發生變化的具體分子機制仍不清楚，葉酸維生素治療是否可阻斷其中的某一作用靶點尚需進一步研究。

1 Tyralla KL，Amann K.Cardiovascular changes in renal failure.Blood Purif，2002，20:462-465.

2 London GM.Cardiovascular disease in chronic renal failure:pathophysiologic aspects.Semin Dial，2003，16:85-94.

3 Lovci V，Kes P，Zeljko R，et al.The treatment of hyperhomocysteinemia in patients on dialysis:folic acid or the high-flow polysulphonic membrane.Acta Med Croatica，2006，60:201-208.

4 梁敏，余月明，侯凡凡，等.同型半胱氨酸誘導心肌細胞增殖并增加細胞內游離鈣濃度.中華腎臟病雜志，2003，19:71-74.

5 Gonin JM，Nguyen H，Gonin R，et al.Controlled trials of very high dose folic acid，vitamins B12 and B6，intravenous folinic acid and serine for treatment of hyperhomocysteinemia in ESRD.J Nephrol，2003，16:522-534.

6 Ferreira SR，Moisés VA，Tavares A，et al.Cardiovascular effects of successful renal tran-splantation:a 1-year sequential study of left ventricular morphology and function，and 24-hour blood pressure profile.Transplantation，2002，74:1580-1587.

7 Perna AF，Capasso R，Acanfora F，et al.Toxic effects of hyperhomocysteinemia in chronic renal failure and in uremia:cardiovascular and metabolic consequences.Semin Nephrol，2006，26:20-23.

8 Hong SY，Yang DH，Chang SK.Plasma homocysteine，vitamin B6，vitamin B12 and folic acid in end-stage renal disease during low-dose supplementation with folic acid.Am J Nephrol，1998，18:367-372.

9 Trimarchi H，Young P，Díaz ML，et al.Hyperhomocysteinemia as a vascular risk factor in chronic hemodialysis patients.Medicina(B Aires)，2005，65:513-517.

10 Shin SJ，Kim HW，Chung S，et al.Late referral to a nephrologist increases the risk of uremia-related cardiac hypertrophy in patients on hemodialysis.Nephron Clin Pract，2007，107:139-146.

11 王金風，任立群，李廣生.同型半胱氨酸對血管平滑肌細胞分泌金屬蛋白酶組織抑制劑1的影響.中國病理雜志，2005，21:599-600.

12 Trovato GM，Catalano D，Ragusa A，et al.Renal insufficiency in non-diabetic subjects:relationship of MTHFR C677t gene polymorphism and left ventricular hypertrophy.Ren Fail，2013，35:615-623.