放射性肺炎防治研究進展

黃東明馮國生

（1.廣西中醫藥大學研究生院，廣西 南寧 530001；2.廣西壯族自治區人民醫院臨床腫瘤中心，廣西 南寧 530021）

放射性肺炎防治研究進展

黃東明1馮國生2

（1.廣西中醫藥大學研究生院，廣西 南寧 530001；2.廣西壯族自治區人民醫院臨床腫瘤中心，廣西 南寧 530021）

放射性肺炎是放療的最常見的并發癥之一。隨著胸部腫瘤放療療效的進一步提高，放射性肺炎越來越受到重視。文章著重介紹臨床常用的放射性肺炎防治手段及相關研究進展。

放射性肺炎；臨床防治；綜述

放射性肺炎是由于放射治療引起的肺部炎癥。該病是胸部腫瘤放療最常見并發癥之一，?？蓪е轮委熯^程中斷，使放療療效降低，生活質量下降，嚴重時甚至危及生命。據文獻[1]報道，接受胸部放療患者的放射性肺炎發生率大概為 15% ～ 20%。在胸部腫瘤放療技術和療效的日益提高的同時，放射性肺炎的防治研究也更加受到重視。

1 相關危險因素

放射性肺炎的發生與放化療方案及患者個體因素有關：①受照射劑量：總劑量<15Gy 時，放射性肺炎的發生率很低；若>60 Gy 發生率則明顯增高；②受照射肺容積：總劑量相同時，受照肺組織容積與發生率為正相關。Graham 等[2]對99名行胸部三維放療患者進行分析發現，V20（20Gy等劑量曲線所包繞的靶區體積）是放射性肺炎發生的獨立危險因素。③分割方式：總劑量相同時，分割次數少的患者更容易發生放射性肺炎；④受照射部位：上肺、近縱隔部位比肺部其它部位的發生率高；⑤射線類型：鈷60射線導致放射性肺炎的可能性較其它類型射線低；⑥與化療的關系：化療序貫放療或同期放化療，放射性肺炎的發生率較高。部分化療藥（如博萊霉素、環磷酰胺、放線菌素 D、吉西他濱等）與放療同步使用時，重度放射性肺炎發生風險明顯上升；⑦其它：合并其它肺部基礎疾病、高齡或兒童、長期吸煙史均為放射性肺炎的危險因素[3]。

2 發生機制

放射性肺炎的產生和發展是各種因素相互作用、相互影響的綜合結果。由于研究的角度不一樣，目前關于放射性肺炎的發病機制存在著不同學說。

2.1細胞因子學說

目前認為可能引起肺纖維化的細胞因子包括：腫瘤壞死因子α（TNFα）、成纖維細胞生長因子β（FGFβ）、轉化生長因子β（TGFβ）、表皮生長因子（EGF）、白細胞介素- 1（IL- 1）、白細胞介素- 6（IL- 6）、血小板衍生因子（PDGF）、巨噬細胞生長因子（MFGF）和纖維連接素（fibronectin）[4]。

2.2顆粒肺泡細胞損傷學說

顆粒肺泡細胞（ATⅡ）對射線非常敏感，在受射線照射后最先表現出形態學改變，且受照射后半年之內仍表現損傷性變化。損傷的顆粒肺泡細胞分泌的PGE2水平降低，減少了對可導致肺纖維化的成纖維細胞增殖的抑制作用[5]。

2.3毛細血管內皮細胞損傷學說

放射性肺炎發生和發展過程均存在毛細血管內皮細胞的損傷性改變?？张莼茄軆绕ぜ毎男螒B學變化的主要類型。損傷的血管內皮細胞破裂并脫落，導致毛細血管阻塞。照射后損傷的血管內皮細胞產生的PGI- 2、PLA 和ACE減少，導致纖溶能力降低。

2.4自由基學說

受照射后損傷的肺組織產生炎性反應。炎性產物刺激吞噬細胞產生過量的氧自由基，引起脂質過氧化進一步加重細胞損傷，并刺激成纖維細胞過度增殖。

2.5基因學說

Mak等［6］通過對接受放療的肺癌病人進行回顧性分析發現放射性肺炎的發生率與MTHFR rs1801131:1298AAvsAC/CC 基因多態性有密切關系。MTHFP1298AA基因陽性患者接受胸部放療后發生放射性肺炎的概率超過50%。

3 臨床表現

3.1癥狀

放射性肺炎與常見肺炎癥狀表現類似，無特征性癥狀。急性放射性肺炎常發生在放射治療開始后3個月以內，持續時間較短，隨后癥狀有所減輕，但組織學損傷性變化仍繼續發展，并逐漸形成肺纖維化。放射性肺纖維化多開始于放療后2～4個月，6個月時最為顯著。放射性肺纖維化通常由急性放射性肺炎進展而來，但小部分患者也可從隱性肺損傷直接進展為肺纖維化。

3.2體征

通常情況下，輕度放射性肺炎無明顯陽性體征。但放射性肺炎易合并繼發性感染，則可出現體溫升高，肺部聽診可聞及干、濕性羅音。而當出現肺纖維化面積較為廣泛時，肺泡呼吸音減弱較為明顯，并可聞及細濕羅音和捻發音。

4 實驗室檢查

4.1實驗室檢驗

輕度的放射性肺炎可無顯著異常。嚴重者血常規表現為白細胞升高或降低，血氣分析表現為氧分壓下降，二氧化碳分壓上升。血漿和肺組織中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1 β（IL- 1β）、細胞間黏附分子- 1（ICAM-1）及P、E選擇素（selectin）可增加。

4.2肺功能改變

放射性肺炎可導致限制性通氣功能障礙，肺順應性、通氣/血流比及肺彌散能力減低，甚者導致呼吸衰竭。馬紹峰等[7]研究發現放射性肺炎患者第一秒用力呼氣容積（FEV1）和肺一氧化碳彌散量（DLCO）顯著降低。

4.3CT表現

早期表現：照射范圍內散在分布的低密度片狀模糊影；中期表現：不局限于肺葉及肺段的條帶狀高密度影，可有支氣管充氣征，肺泡囊及肺小葉間隔增厚，范圍可不局限于受照范圍；晚期表現：照射范圍內大片狀高密度影，條狀影增加，邊緣銳利，局部胸膜增厚牽拉，縱膈移位，肺容積減小[8]。近年來，部分學者嘗試將 67Ga單光子發射計算機斷層成像術用于早期診斷放射性肺炎[9]。然而該技術存在輻射劑量較大，等待時間長，圖像質量欠佳等問題，限制了其在放射性肺炎診斷中的應用。

4.4支氣管肺泡灌洗

放射性肺炎患者肺泡灌洗液中激活的淋巴細胞含量顯著升高。

5 防治性藥物

5.1腎上腺糖皮質激素

對炎癥反應發揮強大的抑制作用，減少肺組織的損傷，抑制滲出和水腫，可以有效減輕癥狀。通?？诜o藥（強的松或地塞米松），癥狀嚴重時或癥狀較急時應予靜脈用藥。初始劑量30～40mg 強的松或等效劑量的其它糖皮質激素，一般連續使用2～4周。在癥狀和影像學好轉1周后，每周減量10～15mg[10]。長期使用腎上腺糖皮質激素會產生多種激素相關副作用，也不建議預防性使用。國內譚永紅等[11]研究結果顯示：用藥時間大于2周的患者，繼發肺部感染的發生率明顯高于用藥時間在2周以內者。在該研究中，少部分患者采用了短程（短于14天）、高劑量激素（相當于40mg甲基強的松龍）沖擊治療, 并按慢、快、慢的方針撤藥（即先減量約10mg，2天后減量15mg，3～5 d 后全部停藥），停藥后均無病情反彈。激素短程沖擊療法療效較好，副反應發生率低。但目前臨床實踐仍較少，需更多積累更多臨床實踐病例。放射性肺炎患者合并細菌感染的可能性較大，在使用糖皮質激素時，可以預防性使用非限制性抗生素。若出現發熱、咳黃膿痰，血常規提示血象升高時，在使用糖皮質激素同時, 應在細菌藥敏試驗的指導下使用足量敏感的抗生素進行治療治療。若無使用禁忌癥，可輔以非甾體類解熱鎮痛藥物（消炎痛、阿司匹林等）減輕放射性肺炎的炎癥反應，促進癥狀緩解[12]。

5.2氨溴索

痰液對支氣管粘膜有損害作用。氨溴索可以通過稀化痰液并促進支氣管纖毛清除痰液［13］。此外，臨床研究發現氨溴索可以有效抑制炎性因子形成，從何減少炎癥因子造成的損害［14］。鹽酸氨溴索可以降低肺組織內羥脯胺酸及血漿中TGF-β1的濃度，從而減輕放射線造成的肺損傷，并抑制肺纖維化進程[15]。夏德洪等［16］發現，輔助使用鹽酸氨溴索，可以提高糖皮質激素對放射性肺炎的療效，而且無明顯副作用。

5.3氟伐他汀和維甲酸

氟伐他汀能夠抑制轉化生長因子（TGF）-β的形成，從而抑制肺組織中成纖維細胞的過度增殖和過多基質的形成，抑制肺間質纖維化。沈亞偉等[17]發現低劑量維甲酸可以促進肺泡修復, 提高肺組織超氧化物歧化酶活性， 降低丙二醛濃度，減少肺組織的過氧化損傷。王志慧等[18]研究表明：氟伐他汀與維甲酸聯用可以減輕試驗鼠的放射性肺損害，抑制放射性肺纖維化形成；且預防性使用效果更好。

5.4還原型谷胱甘肽

能夠結合及中和自由基，降低自由基濃度，減少肺組織細胞的脂質過氧化，減少肺部正常細胞的放射損傷，并能促進正常細胞蛋白質合成，增強正常細胞的修復能力[19]。楊新華等[20]通過臨對接受放射治療的174 例肺非小細胞肺癌患者的臨床觀察發現，使用還原性谷胱甘肽可以顯著降低放射性肺炎及肺纖維化發生率。

5.5絲裂霉素C

小劑量劑量絲裂霉素C可以有效降低胸部放療造成的放射性損傷。黃丙儉等[21]臨床觀察發現低劑量絲裂霉素 C（0.002mg/Kg）配合胸部放療，可以明顯減輕急性放射性食管炎及肺炎的發生，無明顯藥物副反應，還有放療增效作用。

5.6氨磷汀

氨磷汀是一種泛細胞保護劑，用于預防放化療不良反應，目前在臨床上廣泛使用。不但可以保護正常細胞，還不影響放療的療效。王升曄等[22]的薈萃分析結果顯示，氨磷汀可降低放射性肺炎和食管炎的發生率，對放療的近期療效無不良影響。

5.7α1 胸腺肽

α1胸腺肽是一種有效的免疫功能調節劑，具有增強免疫功能和抗腫瘤作用。余榮等[23]通過動物試驗研究發現α1胸腺肽可以減少射線引起的肺部損傷，降低肺纖維化的發生率。但其作用機制目前還不清楚，且需要臨床進一步證實。

5.8干擾素

干擾素是一個多肽分子家族。動物實驗研究顯示：IFN-γ可以延遲放射性肺泡炎的發生時間并減輕其嚴重程度，并通過下調前膠原基因表達，抑制成纖維細胞增殖，使膠原纖維合成減少，減輕肺纖維化[24]。

5.9中醫藥治療

中醫理論認為放射性肺炎的產生歸因于火熱之毒灼傷肺陰，加之癌癥患者多氣虛血瘀，故多以益氣養陰、滋陰降火為主要治則，視患者個體病情差異輔以清熱解毒、活血化淤?，F代藥理研究證明：北沙參、生地、白花蛇舌草、魚腥草、梔子等多種中藥具有抗菌消炎作用， 丹參可以預防放射線引起的肺損傷。中西藥聯合治療可以發揮協同作用，明顯緩解癥狀，改善肺纖維化，促進肺功能的改善[25,26]。目前臨床上常用的中成藥注射劑有痰熱清注射液、參麥注射液、康艾注射液等。

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Research progress on the prevention and treatment of radiation pneumonia

Radiation pneumonia is one of the most common complications of radiotherapy. With the further improvement of the efficacy of radiotherapy for chest cancer, radiation pneumonia is getting more and more attention. This paper focuses on the clinical commonly used methods of prevention and treatment of radiation pneumonia and related research progress.

Radiation pneumonia; prevention and treatment; research progress

R563

A

1008-1151(2015)12-0090-03

2015-11-10

黃東明（1979-），男，廣西河池人，廣西中醫藥大學研究生院研究生，研究方向為腫瘤化療及綜合治療。