環丙沙星關鍵中間體的合成

管月清，周國斌，章鵬飛

(1.臺州職業技術學院 生物與化工學院，浙江 臺州 318000;2.浙江永太科技股份有限公司，浙江 臨海 317016;3.臺州學院 化學系，浙江 臺州 318000;4.杭州師范大學 材料與化學化工學院，浙江 杭州 310036)

雜環類化合物具有不同類型的藥理作用，其中氟喹諾酮類化合物具有最廣譜抗菌活性，殺菌效果［1-3］。如環丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、司帕沙星等喹諾酮類藥物已在臨床上被廣泛應用于結膜炎和其他眼科疾病的治療。環丙沙星［4-6］是一種氟喹諾酮類化合抗生素藥物，它是第二代氟喹諾酮抗菌素，它能殺死如炭疽一類的細菌，通過干擾導致DNA 復制后反轉錄的酶，阻止DNA和蛋白質的合成。它不僅可用以治療尿路感染、腸道感染、淋病等，而且可用以治療由流感桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、普羅菲登菌、摩根桿菌、綠膿桿菌、陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞桿菌、葡萄球菌屬等引起的骨和關節感染、皮膚軟組織感染和肺炎、敗血癥等。

7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯是合成環丙沙星的關鍵中間體，其結構式如下:

7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯的合成工藝已有許多文獻報道［7-9］，主要是以2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酰甲酸甲酯為起始原料，經縮合、取代和關環反應得以實現，但工藝過程普遍存在反應條件苛刻、反應時間長、使用危險試劑、收率低、污染大、難工業化等不足。因此，開發一種高效、易工業化合成7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯的新方法已成為當前研究的重點課題之一。

在Bunce 等［10-11］課題組研究工作的啟發下，我們通過β-烯胺酮與環丙胺的串聯加成消除SNAr 反應，高效地合成環丙沙星關鍵中間體7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯，其合成 路線如下:

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯、N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMFDMA)、環丙胺、甲苯、DMF、氯化鈉、無水硫酸鎂、乙酸乙酯、正己烷均為分析純。

Mercury Plus Varian 400 型核磁共振儀;Nicolet NEXUS-470 FTIR 紅外測定儀;XT-4 型顯微熔點儀(溫度計未校正);Thermo Scientific LCQ 質譜儀。

1.2 實驗方法

1.2.1 3-二甲基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰) 丙烯酸甲酯(1) 的合成 在250 mL 三頸圓底燒瓶中依次加入2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酰甲酸甲酯35.0 g(0.13 mol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMFDMA)的甲苯溶液(23 g DMFDMA 溶于71 mL 甲苯)，加完后在回流下攪拌反應約1.5 h，TLC 跟蹤，反應結束后，減壓蒸餾過剩的(DMFDMA)的甲苯溶液，得40.6 g (1)油狀粗產物，收率96%，直接用一下一步。分析樣品為經重結晶后的白色固體，m.p.103.0 ～103.8 ℃。1H NMR(CDCl3):δ 2.97(s，3H)，3.37(s，3H)，3.53(s，3H)，7.20(d，1H，J =6.8)，7.40(d，1H，J =5.2)，7.86(s，1H);13C NMR(CDCl3):δ 187.61，167.44，159.41，157.65，155.66，142.14，130.88，126.03，122.07，116.52，101.56，51.21，48.12;MS(ESI):m/z 321.2［M +H］+;IR:ν 2 933，1 695，1 625，1 562，1 465，1 425，1 382，1 367，1 296，1 244，1 199，1 122，1 093，1 058，1 012，977，970，898，883，775，725 cm－1。

1.2.2 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯(2) 的合成 在500 mL 高壓釜反應器中依次加入(1)32.0 g(0.10 mol)，無水DMF 400 mL和環丙胺5.7 g(7.0 mL，0.10 mol)，加完后反應器充氮密封，在120 ℃下攪拌反應約16 h，反應冷卻后，將反應液倒入400 g 的冰水中，然后用300 mL的乙酸乙酯萃取，分層后，水層再用氯化鈉飽和以及乙酸乙酯萃取2 次。合并有機相，有機相經飽和氯化鈉溶液洗滌、無水硫酸鎂干燥和減壓濃縮，濃縮物經乙酸乙酯、正己烷重結晶得到24.5 g 白色固體產物(2)，收率為83%，m.p.255.0 ～257.5 ℃(參考文獻［10］，256 ℃);1H NMR(CDCl3):δ 1.19(t，2H，J =2.0)，1.37(d，2H，J=5.6)，3.48(m，1H)，3.91(s，3H)，8.00(d，1H，J =4.8)，8.12(d，1H，J =7.2)，8.55(s，1H);13C NMR(CDCl3):δ 172.65，165.72，156.68，154.68，149.05，137.14，128.59，126.92，119.02，113.87，110.37，52.17，34.81，8.26;MS(ESI):m/z 296.8［M + H］+;IR:ν 2 951，1 732，1 701，1 639，1 612，1 546，1 477，1 435，1 352，1 332，1 305，1 261，1 240，1 195，1 165，1 097，1 022，898，802 cm－1。

2 結果與討論

如合成路線所示，2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酰甲酸甲酯與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛在回流條件下進行反應，以96%的收率得到3-二甲基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯(1)。接著，以DMF 為溶劑，在120 ℃條件下，3-二甲基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯與環丙胺順利進行串聯加成消除SNAr 反應，得到7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯(2)，收率為83%。該方法與文獻報道的方法相比具有反應步驟減少，反應周期縮短;反應過程操作簡單，三廢排放減少;反應總收率提高，生產成本降低;利于工業化生產等優點。合成產物經核磁、紅外和質譜等進行結構鑒定，確認為我們的目標產物。

3 結論

本文通過β-烯胺酮與環丙胺的串聯加成消除SNAr 反應的研究，在高產率獲得環丙沙星關鍵中間體7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯的同時，為其建立了一種高效的合成新方法，該工藝具有步驟少、產率高、后處理操作簡便，適合工業化生產等優點。另外，該方法也為喹諾酮類抗菌藥物的合成提供一種新思路。

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