GnRH-a聯合LNG-IUS治療子宮腺肌癥的療效、月經模式與副反應

許琳娜，張紹芬

（復旦大學附屬婦產科醫院，上海 200011）

·論 著·

GnRH-a聯合LNG-IUS治療子宮腺肌癥的療效、月經模式與副反應

許琳娜，張紹芬*

（復旦大學附屬婦產科醫院，上海 200011）

目的 探討促性腺激素釋放激素激動劑（Gonadotropin-releasing hormone analogue-A，GnRH-a）聯合左炔諾孕酮宮內釋放系統（levonorgestrel intrauterinesystem，LNG-IUS；曼月樂環）治療子宮腺肌癥（Adenomyosis，AM）的療效。方法 對2009年1月～2011年6月在我院就診的25例AM患者給予GnRHa聯合LNG-IUS治療；所有患者用戈舍瑞林3.6 mg皮下注射，6個月后放置LNG-IUS，并繼續隨訪30個月。于治療前（B）、6針GnRHa后的第28天，即放置LNG-IUS前（G6），LNG-IUS后第1個月（L1）、3個月（L3）、6個月（L6）、9個月（L9）、12個月（L12）、18個月（L18）、24個月（L24）、30個月（L30）觀察其療效（子宮體積、內膜厚度、痛經VAS評分、血紅蛋白變化）、月經模式及副反應。結果 在GnRHa6個月及聯合曼月樂環12個月內子宮體積較治療前明顯縮小，此后隨訪至30個月，子宮體積逐漸增大，但與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；在聯合治療36個月的隨訪期內，與治療前相比，內膜厚度明顯變薄、痛經癥狀明顯緩解，血紅蛋白明顯升高；其月經模式表現為不規則陰道出血改善、月經趨向規則、經量減少并走向月經稀發與閉經。其主要的副反應表現為環脫落（4%）、卵巢囊腫、體重增加、痤瘡、乳房脹痛等。結論 本研究提示GnRHa聯合LNG-IUS治療AM可明顯的緩解痛經，改善月經過多，對控制子宮體積也有一定作用，副反應較輕，尤其適用于要求保留子宮的較大型子宮腺肌癥患者。

子宮腺肌癥；痛經；促性腺激素釋放激素激動劑；左炔諾孕酮宮內釋放系統；月經模式；副反應

子宮腺肌癥（Adenomyosis，AM）多發于30～50歲的婦女，發病率為8.8%～31.0%[1]，近年來國內外文獻報道AM發病率有明顯上升趨勢。AM發生機制尚不明確，一些患者的臨床癥狀較嚴重，對彌漫性病灶者根治方法可能需要子宮切除。促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）是目前公認的治療AM的有效藥物之一[2]，但其產生的低雌激素血癥可導致絕經期癥候群及骨礦物質丟失等副反應限制了它的長期應用。我們設計了單獨應用GnRH-a治療6個月，其后以LNG-IUS維持治療的方法治療AM，并對其療效總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年1月～2011年6月在我院門診就診的25例AM患者作為研究對象，給予GnRHa聯合LNG-IUS治療。年齡35～44歲，平均年齡39歲，見表1。所有患者均有嚴重痛經，經期需臥床休息1～3天，并加服止痛片。診斷AM根據病史、臨床表現、婦科檢查及超聲檢查證實，所有患者均堅決要求保留子宮，拒絕全子宮切除。本文納入患者的子宮體積大小為B超下三徑中有一單徑80～95 mm，子宮大小相當于孕12周左右。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法

月經期給予戈舍瑞林3.6 mg（諾雷得，阿斯利康公司產品）腹部皮下注射，28天注射1次，共注射6支；于第6支注射后第28天予放置LNG-IUS（曼月樂環，拜耳醫藥保健公司產品）。GnRHa治療同時，所有患者口服鈣爾奇D1.5 g/d（含元素鈣600 mg，維生素D3為125國際單位）；及口服中藥坤泰膠囊，4粒/次，3次/d，以減輕更年期癥狀，并保護骨丟失。

1.2.2 觀察指標

所有患者用藥前均檢查腫瘤標志物、宮頸刮片、不規則出血者予診刮等方法排除惡性病變。于治療前（B）、6針GnRHa后的第28天，即放置LNG-IUS前（G6），LNGIUS后第1個月（L1）、3個月（L3）、6個月（L6）、9個月（L9）、12個月（L12）、18個月（L18）、24個月（L24）、30個月（L30）觀察指標如下。

1.2.2.1 療效評估

①采用VAS評分測定腺肌病患者痛經的嚴重程度，由患者自行在刻度上指出最能反應自己疼痛程度之處并記錄（0分為無痛，10分為最無法忍受的劇痛）[3]。②子宮體積計算公式=0.523×長徑×前后徑×橫徑[4]。③內膜厚度：經陰道超聲測量子宮雙層內膜的徑線。④血紅蛋白：通過采集患者末梢靜脈血檢測。

1.2.2.2 月經模式與副反應評估

月經模式分為：①不規則陰道出血：是指非正常的月經出血，表現為月經過多，經期延長，不規則點滴樣出血等，出血多且持續時間長時可出現貧血。②月經稀發：指凡月經周期在36天～3個月之間者。③繼發性閉經：指月經閉止超過3個月者。④規律月經指正常月經，即除外以上不規則陰道出血、月經稀發、繼發性閉經的倒數。副反應包括：①環脫落。②卵巢囊腫：指直徑達到2.5～5 cm。③體重增加：指＞2.5 kg者。④痤瘡。⑤乳房脹痛。

1.2.2.3 滿意度評估

治療后根據患者的主觀感覺分為非常滿意、滿意、不滿意及非常不滿意。

1.3 統計學分析

所有臨床資料分類列表分析，采取SPSS 13.0統計學軟件進行分析，計量資料以“”表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效評估

所有患者在6針GnRHa后均出現停經。LNG-IUS后各階段患者痛經癥狀明顯緩解，內膜厚度明顯變薄、血紅蛋白明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。在聯合治療后1年內子宮體積較治療前明顯縮小，此后子宮體積逐漸增大，但與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 月經模式與副反應

經歷GnRHa預治療的停經階段，于LNG-IUS放置1月后即有不規則月經來潮，以點滴及少量的陰道流血為主，隨著放環時間推移，不規則陰道出血人數較L1時明顯減少（P＜0.05），出現月經稀發或閉經人數逐漸增多，且L9后閉經的人數、L12后月經稀發的人數與L1時有顯著性增加（P＜0.05）。詢問月經稀發及繼發性閉經患者中，均無明顯更年期癥狀。見表3。L12時1例患者合并卵巢囊腫直徑達5 cm，月經量突然增多，發生環的脫落，脫落后隨訪發現囊腫自然消失。L30時也有一例卵巢囊腫自然消失。在放環后1年內體重增加2例，增加3.5 kg1例，增加6.5 kg1例，1年后僅增加1例，增加體重3.5 kg。在放環后隨訪30個月內體重增加、乳房脹痛及痤瘡例數與L1相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

2.3 患者治療滿意度評分

患者表示非常滿意9例，滿意16例。其中發生環脫落者改用其它治療方法獲得控制。其對脫落前治療期間癥狀的改善也表示滿意。

3 討 論

3.1 GnRHa聯合LNG-IUS治療AM的可行性與優勢

子宮切除術為治療AM最有效的方法[5]，但對于大多數育齡期婦女而言，此方法會導致生育功能喪失，卵巢功能的下降，結合患者的年齡、生育要求、個人與經濟因素等綜合考慮，保守治療方法值得研究。本研究顯示GnRHa治療能最明顯地改善痛經、縮小子宮體積與內膜厚度；但其產生的低雌激素血癥可導致絕經期癥候群及骨礦物質丟失等副反應限制了它的長期應用。LNG-IUS是一種高效、局部釋放孕激素的新型宮內節育系統，其避孕效果可與絕育手術相媲美[6]。因其釋放微量孕激素作用于子宮內膜局部，在有效避孕同時能治療AM[7]。單獨應用LNG-IUS治療較大的AM時由于子宮體積較大，宮腔形態不規則、宮頸口松弛、經量過多及痛經導致的子宮收縮，易發生環的脫落[8]。一旦環發生脫落，痛經、月經過多與繼發貧血將迅速重現。本文所設計的方法對AM患者先予6針GnRHa預治療，患者均出現停經，疼痛均好轉，且縮小了病灶及子宮體積，減少盆腔充血，緩解炎癥，如此可能降低放環后的脫落率，從而延續對AM的治療。Zhang p等[9]、張仕銅[10]均提示GnRHa與LNG-IUS聯合治療AM比單獨放環有更好的療效，降低了環的脫落率。此外，GnRHa針價格較貴而LNGIUS經濟并可使用5年，故GnRHa聯合LNG-IUS治療較大型AM，具有相輔相成、優勢互補的作用。

3.2 GnRHa聯合LNG-IUS治療AM的療效

本文對GnRHa聯合LNG-IUS治療的療效觀察，顯示可有效緩解痛經，減少月經量。在GnRHa 6個月治療基礎上，LNG-IUS造成子宮內膜局部高濃度的左炔諾孕酮既可以通過對子宮內膜腺體和間質產生直接作用，使內膜萎縮，從而可有效改善月經過多等癥狀[11]，也可通過對子宮內膜雌孕激素受體表達的調節，使內膜對循環中的雌激素反應下降，間接抑制內膜增殖，減少或避免內膜出血，控制痛經的癥狀[12]。而月經量的減少甚至出現閉經，又可以使內源性前列腺素PG-I2和血栓素A2的產生減少，進而使痛經得以緩解[13]。以上內膜的變化可以通過對在位內膜的源頭干預，間接抑制異位內膜及在位內膜的生長，從而達到治療腺肌癥痛經及月經過多的目的。患者的月經量明顯減少，痛經亦得到明顯的改善，生活質量也顯著改善，并獲得較好的依從性。

有文獻證實，單獨LNG-IUS、單獨GnRHa治療或單獨手術保守治療，短期內可使痛經緩解，經量減少，但在隨訪兩年后子宮體積均增大，差異有統計學意義（P＜0.05）[14]。亦有文獻證實，單獨應用GnRHa3針，在其后隨訪的第4個月時子宮體積恢復到治療前[15]。根據目前一些研究資料的觀察，我們認為GnRHa聯合LNG-IUS治療AM的療效與病灶體積大小有關，并可能與GnRHa預治療期限有關。Zhang P[9]、張仕銅[10]及我們的研究所測子宮體積大小均按同一體積公式得出，故可根據體積進行比較。張仕銅等測病灶體積為233～240 cm3，zhang P等為311 cm3。我們的體積與zhang P等相似為370 cm3左右，均大于張仕銅組。張仕銅等24個月的隨訪證實GnRHa3針預治療后放環組（36例）較單獨放環組（19例）明顯降低了環脫落率（0%VS10%）與環下移率（7.6%VS26%）。該對照研究也說明，比此體積更大的患者放環前GnRHa預治療的必要性。Zhang P組21例患者（有4例曾有環脫落）GnRHa3～4針后放置LNG-IUS，觀察16個月，環的脫落率為14%。本文資料顯示環脫落率為4%，低于Zhang P組，推測與我們預治療時間較長達6針可能有關。GnRHa針較昂貴，該結論還需臨床更多的患者證 實。

本文觀察時間達36個月，6針GnRHa的預治療達到停經狀態，并能明顯縮小子宮體積（P＜0.05），降低內膜厚度（P＜0.05），使痛經癥狀消失，從而改善貧血狀態。此后LNG-IUS延續了療效并克服了低雌激素血癥。本文證實，在LNG-IUS 30個月隨訪中，均能控制痛經及月經過多癥狀。本文設計的GnRHa的預治療為6個月，可能對LNG-IUS的縮小子宮體積作用也會產生一定正面影響。在LNG-IUS 1年以內，隨訪子宮體積均顯著小于治療前的基線值。以后直至30個月，雖然子宮體積逐漸增大，但與治療前并無顯著性差異，證實LNG-IUS也具有一定控制子宮體積的作用，可能此作用隨時間延長而減輕。

3.3 GnRHa聯合LNG-IUS治療AM的月經模式與副反應

有關內容在表3，4中已詳細敘述。本文顯示副反應發生率不高，且均較輕，患者依從性好。陰道不規則出血、體重增加等大部分出現在治療的1年內。1年后再次發生新事件的概率較低。一些患者月經稀發或閉經，因減少了出血量，從而改善了貧血與生活質量。這些患者也均無更年期癥狀的主訴。也有患者主訴治療后由于疼痛改善、月經減少，食欲明顯增加，原來面色蒼白轉為紅潤，消瘦的身軀轉為豐滿。

本文中環脫落1例，該患者放環后出現卵巢囊腫，且逐漸增大至直徑5 cm，因考慮功能型囊腫，未予特殊處理。該患者于L12時突然月經增多，并發現環隨月經沖出。是否囊腫增大可能引起雌激素狀態的改變而導致月經過多尚不清楚。在以后其他類似的病例中，當出現以上大小囊腫時，我們即給予復方口服避孕藥一階段，往往能較滿意的控制卵巢囊腫，并避免月經過多。但因患者數較少，二者是否有明確的關聯，尚不清楚。

子宮腺肌癥發病率逐漸升高，因其對婦女生活質量造成的顯著影響，現已成為臨床研究的熱點話題。根據腺肌癥的病灶分布與大小、臨床表現、患者年齡、對生育要求等特點，應采取個體化治療方案。本研究顯示GnRHa預治療聯合LNG-IUS可有效治療AM，尤其適用于要求保留子宮，不愿手術治療的較大型AM患者。今后通過隨機對照的臨床研究與更多的資料積累，將更有助于完善AM的個體化治療方案。

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Clinical Observation of Treatment in GnRH-a Combined with LNGIUS for Adenomyosis in Curative Effect, Menstrual Pattern and the Adverse Reaction

XU Lin-na, ZHANG Shao-fen*
(Obstetrics and Gynaecology Hospital, affi liated to Fudan University, Shanghai 200011, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical outcomes of gonadotropin-releasing hormone analog (GnRHa) combined with implantation of a levonorgestrel-releasing intrauterine system(LNG-IUS) in adenomyosis patients with signifi cantly enlarged uteruses.MethodsTwenty-fi ve adenomyosis patients from January 2009 to June 2011 at Fudan University Obstetrics and Gynecology hospital were recruited for the study .Before treatment (B), the fi rst 28 days after injected of GnRHa at the sixth cycles, before the LNG-IUS was placed(G6),, the fi rst LNG-IUS after a month (L1), 3 months (L3), 6 months (L6 ), 9 months (L9), 12 months (L12), 18 months (L18), 24 months (L24), 30 months (L30) to observe its effect ( uterine volume, endometrial thickness,dysmenorrhea VAS score hemoglobin changes ), menstrual pattern and side effects.Resultsthe six months of GnRHa and within 12 months of LNG-IUS uterine volume was signifi cantly reduced compared with before treatment, then followed up to 30 months, uterine volume increases, but no statistically signifi cant before treatment; In combination therapy 36 month follow-up period, compared with before treatment, endometrial thickness was significantly thinner, dysmenorrhea symptoms were relieved, hemoglobin was signifi cantly increased, and there is a signifi cant difference .Menstrual pattern characterized by irregular vaginal bleeding to improved, menstrual tends to be regular, Menstrual quantity decreases and tends to be oligomenorrhea or amenorrhea,The main side effects showed an expulsion of LNG-IUS (4%), ovarian cysts, weight gain, acne, and breast tenderness.ConclusionThis study suggests that GnRHa combined with LNG-IUS therapy can signifi cantly relieve dysmenorrhea, improve menorrhagia, have an important role in controlling inuterine volume, few side effects, especially for applications that require retention the uterus of adenomyosis patients.

Adenomyosis; Dysmenorrhea; Gonadotropin-releasing hormone analogue-A; GnRH-a; levonorgestrel intrauterinesystem; LNG-IUS Menstrual Pattern; the Adverse Reaction

R711.71

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張紹芬，郵箱：zhangshaofen@163.com.