糖尿病腎病與單核細胞趨化蛋白1關系的研究進展

甘媛等

【關鍵詞】 糖尿病腎??；MCP1

中圖分類號：R587.2 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.06.025

糖尿病腎病（DN）的發病機制復雜，其中涉及多種因素環節，如炎癥介質、遺傳性因素、糖脂代謝紊亂、血流動力學異常等[1]。近年研究顯示DN的發病與單核巨噬細胞廣泛浸潤在腎組織中有關，而單核細胞趨化蛋白1（MCP1）作為聚集和活化單核巨噬細胞的主要因子，可作為一種標志物來檢測DN的進展[2]。在糖尿病狀態下，伴隨著單MCP1表達的明顯增加，腎臟功能也出現明顯減退。DN患者存在明顯應激反應，可致MCP1表達顯著升高，腎功能出現急劇惡化[3]。大鼠實驗顯示在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的2型DN大鼠腎組織中，MCP1表達增強且可導致腎損傷，參與DN早期的發展[4]，雖然Leprdb/db小鼠的2型糖尿病發展、胰島素抵抗、肥胖等情況并沒有受MCP1低水平影響，但是卻減少了單核/巨噬細胞在腎組織中的募集和延緩了DN腎損傷的進展[5，6]。由此可見，MCP1在DN腎臟損害中起重要作用。現就MCP1與DN關系的研究進展綜述如下。

1 DN中影響MCP1產生的因素

糖尿病引起的代謝紊亂、氧化應激等因素均可刺激腎組織中MCP1表達增加，造成腎功能減退，且MCP1含量與腎組織損傷呈正相關，于機體是有害的。在DN中影響MCP1的產生因素有很多，最常見的有以下五個因素：

1.1 高血糖

慢性持續性高血糖是DN發病的根本原因。高糖基化血紅蛋白和高血糖均可刺激系膜細胞異常表達MCP1。在高糖作用下，紅細胞內的血紅蛋白發生連續緩慢的非酶促反應而形成的糖化血紅蛋白，是衡量血糖控制情況的重要指標，在診斷DN中起到重要作用[7]。

1.2 高血脂

高糖狀態?？梢鹧x紊亂，其中參與DN發生發展最主要的因素是極低密度脂蛋白膽固醇（VLDLC）的升高。系膜細胞在含有VLDLC的培養基中表達和分泌的MCP1mRNA、MCP1均顯著升高。其作用機制是通過介導鈣離子依賴的蛋白激酶C（PKC）途徑和激活NFκB信號轉導途徑來誘導MCP1表達和巨噬細胞募集，從而引起腎損傷。

1.3 腎素血管緊張素系統（RAS）

大量基礎和臨床實驗表明，DN發生發展的重要機制之一是RAS的過度激活，且應用RAS阻斷劑可明顯減少DN蛋白尿和延緩腎損傷的進展[8]。AngⅡ不僅是RAS的主要活性物質，還是能激活NFκB的主要因素，其與高血糖刺激腎組織高表達MCP1有密切關系，即高血糖通過激活AngⅡ，使其活化NFκB，從而調控MCP1的表達。另外，AngⅡ還可刺激系膜細胞表達MCP1mRNA增加和蛋白合成增加，并且兩者間具有濃度依賴關系[9]。AngⅡ作為參與DN足細胞損傷和蛋白尿產生的關鍵因子，與其發生發展密切相關，但不同種族間有一定的差異[10]。

1.4 氧化應激

目前證實糖尿病患者在高血糖狀態或者血糖波動范圍大的情況下存在明顯的氧化應激反應[11]。持續的高血糖及由之引起的非酶促糖基化終末產物（AGEs）增加，可刺激體內氧自由基（ROS）過多產生，使氧化應激增強，引起腎臟損傷[12]。認為DN患者腎組織中增加的氧化應激反應可以刺激MCP1的表達，加重腎臟損害。

1.5 蛋白尿

DN的特征是持續性蛋白尿，且白蛋白尿是DN的常用檢測指標。研究認為DN患者蛋白尿增加的原因有兩個：①高水平脂蛋白可使蛋白尿增加[13]；②ROS作用于AngⅡ使腎小球毛細血管跨膜壓提高，增加蛋白尿[14]。動物實驗證明蛋白尿增加可使近曲小管細胞（PTCs）蛋白超負荷，且引起PTCs分泌MCP1至腎小管間隙中，促進腎臟損傷。

2 MCP1在DN中的作用機制

MCP1可介導單核巨噬細胞遷移并進入腎組織中，聚集于腎組織中的單核巨噬細胞可釋放多種損害其功能的物質，包括IL8、ROS、一氧化氮和轉化生長因子等[15]。在DN中MCP1除引起腎進行性損傷外，還促進腎的纖維化[16]。MCP1促進DN發生發展主要通過以下途徑：①激活NFκB，NFκB和MCP1表達水平升高均參與了DN發生發展過程，通過阻斷NFκB信號轉導途徑[17]，可下調MCP1表達水平，從而明顯延緩DN的發生發展過程；②使單核細胞激活，促進腎小球纖維化和腎小管間質瘢痕化，導致DN形成；③促進多種生長因子如結締組織生長因子（CTGF）等合成和釋放，導致腎小球纖維化；④使蛋白水解酶激活，增加ROS的生成，從而導致血管內皮細胞損傷。

3 MCP1與DN診斷關系

MCP1是參與DN發生發展的重要因素，可作為DN早期診斷和病情判斷的重要實驗室參考指標。早期DN診斷中，尿足細胞標志蛋白（PCX）、Nephrin和MCP1可單獨或聯合檢測且較尿微量白蛋白更能早期反映糖尿病腎損害[18]。尿MCP1聯合血清Cys C檢測更有助于DN的早期診斷[19]。由此可見，MCP1可作為單獨的檢測指標來診斷DN，但若聯合其他生物指標則更能早期準確診斷。

4 阻斷MCP1表達治療DN的相關研究

目前臨床上治療DN主要是通過控制血糖、血壓、血脂和補充某些維生素或礦物質來進行[20]。由于MCP1是DN發生發展過程中的關鍵因子，所以通過阻斷MCP1表達，從而達到治療DN的目的是近年研究的熱點。阻斷MCP1表達而達到治療DN效果的方法大致可分為三種。

4.1 藥物治療

（1）胰島素。近年來發現在糖尿病治療中胰島素可發揮兩種作用：一是降血糖作用，早期適當降低血糖對于延緩DN的發生和發展具有重要的意義。若能在DN早期有效地控制血糖，不僅可減少腎小球濾過率和改善腎臟增大，還可減少糖基化終末產物的產生，進而減輕其對腎臟的損害[21]。二是具有抗炎作用，其作用機制為通過降低血清C反應蛋白的水平，使NFκB及MCP1的表達受到抑制，進而改善內皮功能。另外有研究表明RAS在胰島素抵抗（IR）的狀態下，會發生功能亢進并且加強AngⅡ對腎組織的損傷作用[22]，而胰島素可作用于RAS，抑制NFκB的表達，使MCP1表達減少，進而起到保護腎臟的作用。（2）他汀類藥物。目前發現，調脂治療對于防治DN意義重大，且首選他汀類藥物。他汀類藥物除通過降低血脂達到治療DN外，還可通過其他作用延緩DN的病程[23]。該藥物還可以減輕DN患者的微量白蛋白尿[24]，進而使MCP1的表達下降，改善腎功能。（3）血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）。這兩種藥除可降低血壓外，還可使蛋白尿減輕和腎小球濾過率下降緩慢[25]。作用機制是通過阻斷RAS，選擇性降低腎小球高壓，使蛋白尿排泄減少，從而降低腎損害和延緩DN進展[26]。此外，ACEI與血管緊張素轉換酶結合，可以抑制其活性，使AngⅡ的合成降低并減輕蛋白尿，從而減少MCP1的分泌，保護腎功能。觀察發現[27]，纈沙坦聯合苯那普利治療DN的療效較單獨用藥更好，也進一步說明了ACEI和ARB兩種藥物同時應用更有利于DN的治療。（4）噻唑烷二酮類（TZDs）藥物。臨床上用作胰島素增敏劑，其治療糖尿病及其并發癥的作用多樣。一是通過直接改善IR而起到降血糖和保護胰島細胞的作用。二是通過其降壓、調脂作用而發揮保護腎功能的作用[28]。三是通過下調NFκB、MCP1的表達而發揮其抗炎作用，進而延緩DN的發展。（5）螺內酯。螺內酯不僅有通過減少蛋白尿而起到調節2型DN進展的作用[29]，還具有保護腎功能的作用[30]。其機制為：①阻止MCP1產生，減少單核細胞在腎組織中浸潤和減輕蛋白尿，進而使腎局部氧化應激反應減輕，降低腎損害。②減少由醛固酮誘導產生的NFκB活化及MCP1的合成，延緩DN的進展。

4.2 抗氧化治療

抗氧化治療不但可以明顯降低DN氧化應激的水平和下調MCP1的表達，還可減少尿蛋白，進而改善腎損害，對DN進展有一定的延緩作用。ROS過多產生是糖尿病致病通路中的一個關鍵環節，因此通過有效方法避免及清除ROS可為臨床治療DN提供新的思路[31]。

4.3 基因治療

近年研究表明通過發現DN相關基因及對其功能進行闡明，可為DN的早期診斷和基因治療提供有效的手段[32]。目前研究較為成熟的是RAS的相關基因，其一直被認為是促進DN發生發展的重要候選基因。糖尿病狀態下，腎臟血流動力學發生異常，導致血管生成素2（Ang2）過度表達，引起腎小球硬化。Ang2的基因定位于染色體8p23區，通過應用等位基因聚合酶鏈反應技術檢驗無血緣關系的221例2型DN患者發現，1233A/G SNP可能是T2DN發生的遺傳危險因素[33]，通過去除此基因可達到治療DN的效果。此外，動物實驗證明通過給大鼠敲除MCP1基因或使用RS504393來特異性阻斷CCR2的方法可使MCP1表達減少，且還可改善腎的纖維化。

綜上所述，MCP1在腎組織中的高表達是DN發生發展的重要因素，通過下調或阻斷MCP1的表達能夠起到保護腎功能和延緩DN進展的作用。隨著對MCP1和DN發生發展關系研究的不斷深入，針對MCP1特異性治療DN無疑是未來發展的新趨勢。

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（編輯：梁明佩）