Cajal間質細胞與腸神經系統在糖尿病胃輕癱發病中的作用*

高彩霞 徐志強 祝捷 徐遠#（北京中醫藥大學0級中醫內科學在讀碩士研究生 北京0009；北京中醫藥大學0級中醫內科學在讀碩士研究生 北京0009；中日友好醫院中醫糖尿病科 北京0009）

●綜述與進展●

Cajal間質細胞與腸神經系統在糖尿病胃輕癱發病中的作用*

高彩霞1徐志強2祝捷3徐遠3#（1北京中醫藥大學2012級中醫內科學在讀碩士研究生 北京100029；2北京中醫藥大學2013級中醫內科學在讀碩士研究生 北京100029；3中日友好醫院中醫糖尿病科 北京100029）

糖尿病胃輕癱；Cajal間質細胞；腸神經系統

糖尿病胃輕癱（Diabetic gastric paralyze，DGP）的特點是胃動力低下、胃排空延遲，而構成胃腸動力的三大要素是Cajal間質細胞（ICC）、腸神經系統（enteric nervous system，ENS）和平滑肌。ICC是一種特殊的具有胃腸起搏功能的間質細胞。腸神經系統是一個結構和功能獨特的系統，突觸素（Synaptophysin，SYN）及蛋白基因產物9.5（Protein gene product 9.5，PGP9.5）常作為腸神經元的特異性標記物來評價胃腸功能。突觸素作為突觸發生和神經發育的標志物，參與神經遞質的釋放。PGP9.5在標志神經結構時應用廣泛，對神經細胞的生長和分化有關鍵作用。研究糖尿病胃腸動力障礙時ICC的變化、腸神經系統的可塑性，并適時進行中醫藥干預，可能為治療治療糖尿病胃輕癱提供更多思路。糖尿病（Diabetes mellitus，DM）在我國甚至全世界的患者數目都越來越多，而糖尿病胃輕癱作為影響患者生活質量的糖尿病慢性并發癥，目前還不能完全治愈。真正的發病機制也相當復雜，尚不十分明確。目前多數學者越來越關注胃腸道ICC組織學的改變和腸神經系統中的突觸素、PGP9.5的神經病變在發病中的作用。綜述如下：

1 Cajal間質細胞（ICC）

1.1 ICC是調節胃腸動力的重要因素 ICC是一類特殊的間質細胞，由西班牙神經解剖學家Cajal 1893年首次在胃腸道內觀察到并命名。ICC的主要分布位置在消化道自主神經末梢和平滑肌細胞，它們于消化道神經叢的黏膜下神經叢以及肌間神經叢兩部分中延伸穿插。消化道ICC可據細胞所在的位置分為4類[1～3]：肌間ICC（ICC～MY）：分布在消化道環肌與縱肌的間隙中；黏膜下ICC（ICC～SM）：分布于結腸環行肌黏膜下層；深肌層ICC（ICC～DMP）：分布在小腸深肌叢區；肌內ICC（ICC～IM）：分布在胃腸道平滑肌肌層內。參與胃腸起搏是前兩者的主要功能，參與腸神經遞質的傳導是后兩者的主要功能。ICC是調節胃腸動力的重要環節[4]，具有胃腸起

搏、傳導慢波電位、介導神經信號傳導等功能[5]。（1）產生慢波，胃腸起搏：大量研究證明，胃腸運動的起搏電位是胃腸慢波電位，而慢波電位的起搏細胞正是ICC細胞。平滑肌細胞的收縮是由慢波決定的，以及胃腸道運動的時間和位置、頻率和方向是通過其調節控制的[5]；（2）傳導慢波：ICC不僅產生慢波，還能夠傳導慢波電位，且ICC-IM、ICC-DMP是參與傳導系統的兩個重要份子，慢波沿這兩者可以構成神經樣網絡傳導，最后通過細胞間縫隙連接到胃腸道平滑肌，啟動收縮運動[5]；（3）介導神經信號的傳導：ICC、腸運動神經末梢和平滑肌細胞構成胃腸功能元件，其中接受及傳遞興奮性、抑制性神經遞質的作用由ICC進行[6]。總之，ICC在胃腸起搏、調節控制胃腸的電活動、胃腸道平滑肌收縮及舒張等方面有著決定性作用。

1.2 c-kit是ICC的特異性標志物 ICC表達原癌基因c-kit，是ICC的特異性標記物，c-kit編碼酪氨酸激酶受體，即kit受體，其天然配體為干細胞生長因子（Stem cell factor，SCF）[7]，兩者組成的SCF-kit系統，結合并活化酪氨酸激酶，啟動一系列磷酸化過程[8]，在ICC的分化、發育、增殖及表型維持中具有重要作用[9]。對于ICC的標記，目前主要是通過c-kit免疫組織化學染色的方式對ICC進行定位。應用c-kit抗體在腸道僅能標記兩種細胞即ICC和肥大細胞，ICC用甲苯氨藍染色后不呈現異染性，而肥大細胞可用甲苯氨藍特染呈紅色，以此鑒別。

1.3 ICC被證實是糖尿病胃輕癱的關鍵因素，與ckit密切相關 目前，糖尿病胃輕癱的發病機制尚不十分明確，與之相關的重要因素，多是神經病變、高血糖、組織學異常、微循環障礙、幽門螺旋桿菌感染等。近年來多數學者發現，ICC在糖尿病胃輕癱發病中的地位不可忽視。ICC作為胃腸起搏細胞，能夠自發產生慢波，而慢波不僅是胃腸運動基礎，還決定著胃腸道平滑肌的收縮節律[10]。研究表明，炎細胞的浸潤、神經傳遞的缺失和間質細胞的缺失是DGP患者

主要病理變化[11～12]。美國衛生資助胃輕癱臨床研究協會的研究提供的數據顯示，約一半的嚴重DGP患者存在ICC數量大幅減少。Farrugia等[13～15]發現糖尿病患者胃活檢顯示ICC顯著減少，甚至缺失。糖尿病時ICC起搏功能和調控肌細胞的運動中介功能有著明顯下降，表現在其連接結構受損和數量減少，致使胃腸神經系統對肌細胞調節減弱，胃腸道運動及吸收功能下降，引起相應的胃腸道癥狀；ICC的能量供應減少、合成功能降低，表現在其粗面內質網擴張，胞質空泡形成，線粒體的數量減少、腫脹、溶解，進一步說明其對神經細胞興奮的傳導功能降低[16]。ICC數量減少，胃腸道神經系統調節肌細胞功能、胃腸道運動及吸收功能較前下降[17]。由此可見，ICC的改變在糖尿病胃輕癱的發病中有著至關重要的作用。ICC和腸神經元之間的連接破壞，ICC縫隙連接數目明顯減少，造成胃腸神經傳遞的減弱，胃容受性舒張功能及胃竇收縮功能減弱，甚至遠端的慢波消失，最終導致胃排空延遲。因此認為在糖尿病胃輕癱的發病機制中，ICC網絡破壞或重建起著關鍵作用[18]。這些都能有力地證明ICC是胃輕癱發病的關鍵原因。

ICC是在胃腸道中惟一表達c-kit的細胞，c-kit分布在胃體及胃竇部環縱形肌層之間，糖尿病胃輕癱患者胃ICC表達c-kit mRNA的量減少，導致c-kit陽性細胞不僅分布密度明顯減弱，而且結構破壞，影響了ICC的正常生物學功能，最終發生胃腸電活動紊亂和胃腸運動障礙等[19]。穆標等[20]通過動物實驗，證明糖尿病大鼠胃ICC表達c-kit mRNA減少，進一步導致c-kit減少，從而引起ICC的正常生長、發育及表型維持等生物學功能受損，最終表現為各種胃腸障礙癥狀。蔣楠等[21]實驗表明糖尿病模型組大鼠的胃殘留率明顯增加，胃竇c-kit的平均光密度值較用藥組有明顯下降，其對胃殘留量的影響可能是由于c-kit表達減少，致使ICC結構受損，信號傳導中介及胃腸起搏功能均減弱，產生了異常慢波，胃蠕動功能相比以前減弱，從而出現胃排空延遲等癥狀。Iwasaki等[22]發現，在嚴重的2型糖尿病患者中，環形肌層處的c-kit表達相比病情控制者而言，減少更為明顯，糖尿病胃動力障礙的發生機制與胃竇c-kit受體減少密不可分，ICC的缺失或損傷將導致糖尿病胃腸動力障礙的發生、發展。

2 突觸素與PGP9.5

2.1 突觸素、PGP9.5是評價胃腸功能的重要指標腸神經系統是結構和功能都很獨特的系統，主要是

由各類神經元和節間索組成，它們存在于胃腸道壁內的微小神經節[23]。該系統及其神經遞質分泌的異常或改變將會導致胃腸道功能紊亂。目前大量的文獻選擇突觸素和PGP9.5作為腸神經元評價胃腸功能的特有指標。神經元之間相互接觸的部位被稱為突觸，是傳遞神經沖動的基本組織結構。從突觸前膜傳來的神經沖動，通過生理作用使大量囊泡導入和融合到突觸前膜。突觸囊泡在突觸前膜，神經遞質通過胞吐作用從突觸囊泡釋放出來。神經元實現功能的介質就是神經遞質，其釋放與突觸素關系密切，而SY是突觸囊泡上的一種標志性蛋白，故突觸素可以作為突觸的特異性標記物之一。突觸素與突觸的結構和功能關系密切，是突觸發生、神經發育的標志物，功能主要是參與導入突觸囊泡、轉運和釋放神經遞質、突觸囊泡的再循環及突觸發生。突觸傳遞是神經系統內信息傳遞的基本方式，突觸素雖不是神經遞質，但在神經遞質傳導中起重要作用。因而可作為突觸前終末的特異性標記物，通過對突觸素的免疫組化研究可以顯示突觸的數量與分布[24]。胃腸道肌間神經叢神經-肌接頭是突觸素的分布位置，可表明胃腸道肌肉受神經支配的情況。突觸素抗體作為評價胃腸動力功能的重要指標，可以選擇性地標記胃腸平滑肌的肌間神經叢突觸以及肌層的神經－肌接頭[25]，對神經細胞的生長和分化有關鍵作用。PGP 9.5在標志神經結構時應用較廣，是一種特異的泛素羥基水解酶，存在于神經纖維中，大多數表達于運動和感覺神經元的前體細胞和其他的神經細胞，對神經細胞的生長和分化至關重要[26]。PGP9.5是一種神經軸突的標記物，其抗體能夠和任何神經纖維結合，包括無髓的或有髓的。組織中PGP9.5陽性神經纖維的標記，可以用免疫組織化學或免疫熒光的方法實現[27]。PGP9.5可顯示陽性神經元的形態，且對腸神經定位準確，能夠特征性評價腸神經節細胞的功能。

2.2 突觸素、PGP9.5與糖尿病胃輕癱密切相關蔣楠等[28]研究發現，建立糖尿病大鼠胃腸動力障礙模型，結果顯示：突觸素、PGP9.5的平均陽性產物面積和吸光度值在糖尿病組有明顯降低，而中藥組、西藥組顯著增加，但仍比正常低，提示突觸素、PGP9.5的表達變化與糖尿病腸功能紊亂的發病機制相關。Li等[29～30]研究結果顯示糖尿病大鼠肌間神經叢中突觸素和PGP9.5的陽性表達顯著低于對照組，陳鳳琴等[23]研究也證實了這一結果。肌間神經叢內突觸素的分布、突觸素mRNA和蛋白的表達在胃起搏后

均較前有所增加，說明肌間神經叢內的突觸在胃起搏中很可能扮演了重要角色[25]。

3 糖尿病胃輕癱的中醫藥治療對ICC、腸神經系統的影響

糖尿病胃輕癱的西醫治療包括血糖的控制、飲食方式改變、藥物治療和非藥物治療。藥物方面如胃復安、嗎丁啉等，能部分改善患者局部癥狀，非藥物方面如手術等，應用局限較大，故治療糖尿病胃輕癱應開辟一條新的思路和方法，不僅能改善癥狀，同時應用方便、副作用小。現在的目光多聚焦到中醫藥上。近年多數報道認為中醫藥治療和西藥相比較，具有療效高、同時副作用低、復發率低等優勢。蔣楠等[28]研究發現小腸肌間神經叢c-kit、SCF在半夏瀉心湯用藥組的糖尿病大鼠中表達增多，表明中藥對受損的糖尿病大鼠ICC、SCF有一定恢復作用，因此對糖尿病大鼠小腸動力障礙有一定的改善。陳鳳琴等[23]研究提示沉香化氣膠囊能對DM大鼠異常的小腸ICC、腸神經系統部分逆轉，能一定程度改善DM大鼠胃腸動力障礙。楊關根等[31]研究表明，慢傳輸型便秘大鼠在用中藥便秘二號方后，其結腸蠕動功能有所增加，能使結腸組織中ICC的形態改善，數量增加，并促進c-kit的表達。李慧等[32]通過實驗發現，用中藥和胃湯灌胃，作用與嗎丁啉相當，和胃湯組糖尿病胃輕癱大鼠胃竇ICC數量增加，說明其促進胃動力的機制可能是調節ICC數量，改善糖尿病胃輕癱大鼠的胃腸起搏。鐘毅等[33]認為糖尿病胃輕癱存在胃竇ICC的病變，胃腸舒能夠降糖、促進胃動力，對病變有改善作用。張燕等[34]研究證實半夏瀉心湯含藥血清能明顯增加糖尿病大鼠ICC的數量并對受損結構進行修復，從而增強實驗鼠的胃動力以達到治療糖尿病胃輕癱的作用。

4 總結與展望

綜上所述，糖尿病胃輕癱的發病機制與ICC、突觸素、PGP9.5密切相關。ICC作為胃腸的起搏細胞，是糖尿病胃輕癱發病的關鍵因素，突觸素和PGP9.5對腸神經功能有重要的影響。運用中醫藥治療糖尿病胃輕癱，通過影響ICC、腸神經系統而對胃腸動力障礙有一定的改善作用，為臨床在治療糖尿病胃輕癱提供更多的理論參考，可能是潛在的治療糖尿病胃輕癱的方向，望能進一步促進中藥的現代化研究。

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10.13638/j.issn.1671-4040.2015.06.057