PET代謝融合影像導航下膠質瘤外科治療現狀

王群，徐興華，張家墅，孫國臣，陳曉雷，許百男

解放軍總醫院神經外科，北京 100853

*論著——認知神經科學與神經工程*

PET代謝融合影像導航下膠質瘤外科治療現狀

王群，徐興華，張家墅，孫國臣，陳曉雷，許百男

解放軍總醫院神經外科，北京 100853

正電子發射斷層顯像（PET）代謝影像可以全面反映腫瘤組織的代謝狀態 ,尤其對常規影像學難以確定惡性程度和范圍的膠質瘤優勢明顯。而PET代謝影像與常規影像融合后形成的PET代謝融合影像神經導航技術，有效地結合了代謝影像學和結構影像學的優點。本文介紹了將PET代謝影像與常規影像融合的方法。并且簡述PET各類示蹤劑的代謝影像特點以及在指導膠質瘤手術中的應用現狀。分析了PET代謝融合影像神經導航技術在膠質瘤穿刺活檢與手術切除的相對優勢。最終得出PET代謝融合影像神經導航技術在指導膠質瘤手術中發揮著巨大優勢，極大推動了精準神經外科的發展。

正電子發射斷層顯像（PET）；神經導航；融合影像；活組織檢查；神經膠質瘤

膠質瘤是危害人類健康的重要疾病，由于其位于顱內，鄰近或侵犯有重要功能的腦組織，手術難度大。能否在最大程度的保護正常腦組織的前提下實現腫瘤最大程度的全切，直接關系到患者的手術療效。神經導航能精確定位顱內病灶并動態跟蹤靶點，在腦膠質瘤手術中突出的作用是有助于全切影像學顯示的病變[1]。隨著神經導航技術的廣泛應用，該項技術能夠將現代神經影像學技術與顯微外科技術相結合，術前與術中能夠精確、真實地定位和描繪顱內病變，使得腫瘤能夠達到影像學病變全切除。但是常規磁共振MRI影像不能提供腫瘤增殖程度和異質性等生物學信息，因而無法明確腫瘤惡性程度與浸潤范圍?；谡娮訑鄬訏呙瑁≒ET）代謝影像的神經導航技術有效的結合結構影像學和代謝影像學的優點，彌補了MRI的不足，在膠質瘤外科手術中有獨特的優勢。本文將對PET代謝融合影像神經導航技術在膠質瘤外科治療的應用現狀進行綜述。

1 PET影像融合設備

早在1995年Kraus GE等[2]就已經對MRI、CT和PET進行信息融合以幫助引導神經外科醫生。隨著PET/CT的普及，CT與PET結合的局限性也逐漸暴露出來，如軟組織分辨率差、高劑量X射線輻射等，這些局限性很大程度歸咎于CT。隨著磁共振(MRI)技術的迅速發展，人們開始嘗試將MRI與PET進行融合，雖然PET/MR1的研制過程難于PET/CT，但由于MRI在很多方面優于CT，因此近幾年PET/MRI成為了研究熱點，并取得了一定的成就。

1.1PET/CT

PET/CT由PET和CT兩部分組成，兩者組合在同一個機架內，CT位于PET的前方，后配PET/CT融合對位工作站。完成CT及PET掃描之后，PET/CT融合工作站可分別重建CT和PET的斷層圖像以及兩者的融合圖像。之后將PET/CT數據導入神經導航系統。近年來PET/CT 技術蓬勃發展，并已經成熟應用于臨床。應用PET/CT指導外科手術已經有大量的實例[1]。

1.2PET/MRI

PET/MRI一體機是最新研制成功的高端影像融合設備，實現了在同一個設備上同時進行PET和MRI信號采集，并且通過一次掃描得到融合PET和MRI信息的全身成像。該系統可在PET掃描過程中同時采集MR信號，縮短了掃描時間的同時減小了二次掃描所帶來的定位偏差的可能性。PET/MRI能夠將PET提供的代謝數據與MRI提供的解剖數據相結合，從而在腫瘤的治療中提供更全面的定位信息,達到治療效果的最優化。Preuss M等[3]人將PET/MRI 數據直接導入到BrainLab iPlanNet 3.0 Planning Software (Brainlab AG, Germany)制定穿刺活檢計劃并且導入神經導航系統并成功指導手術。但由于PET/MRI需要專門的掃描序列，基于MRI的PET衰減校正復雜、花費高、金屬植入物絕對禁止等不變暫時限制了其應用與發展[4]。

1.3PET與MRI的軟件融合

除上述兩種同機融合的方法，第三方軟件融合PET與CT、PET與MRI也有較多報道。鑒于導航設備應用的限制，報道最多的是Brain LAB，其他常用軟件還有SPM、DTI studio、3Dslicer,iplan等。和郭旭等[5]報道將DICOM格式的MRI及PET三維數據導人Brain LAB圖形工作站，應用Registration程序將MRI T1增強像、FDG PET及FECH PET圖像自動融合。李昉曄等[6]報道可以將PET/ CT等術前影像資料的DICOM數據導人到Vector Vision Sky navigation system導航計劃工作站(德國博醫來公司)中，使用iPlan 3.0軟件將解剖、功能和代謝影像融合，形成基于代謝影像的多模態功能神經導航無框架立體定向活檢計劃。韓志鐵等[7]報道將DICOM格式的MRI及PET掃描三維數據導入德國BrianLAB神經導航系統圖形工作站，通過系統中Registration程序自動融合MRI與MET/ PET圖像，以鼻尖、內舭等頭部體表標志檢驗融合準確性，必要時進行手工微調。PET與MRI的軟件融合需要分別進行PET與MRI檢査，利用軟件進行圖像融合容易受空問分辨率、旋轉角度、位移距離、失真程度、部分容積效應、非剛性器官的形變等影響，大量圖像數據的處理對計算機硬件和軟件都有更高的要求。

2 PET在指導手術中常用的示蹤劑

目前臨床上常用的或正在開發的示蹤劑主要包括18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)、11C-蛋氨酸(11C-MET)、18F一多巴(18F-FDOPA)、18F-乙基酪氨酸(18F-FET)、18F-氟代脫氧胸腺嚓睫(18F-FLT)、18F-氟米索硝唑(18F-FMISO)、11C-膽堿(11C-Cho)、18F-膽堿(18F-Cho)等。大體分為葡萄糖代謝示蹤劑、氨基酸代謝示蹤劑、核苷酸代謝示蹤劑、乏氧代謝示蹤劑等。

2.1葡萄糖代謝示蹤劑

18F- FDG是葡萄糖類代謝藥物，臨床上開發最早且應用較廣泛。由于惡性腫瘤組織生長快，葡萄糖利用率高，18F-FDG通過葡萄糖轉運蛋白進入細胞，迅速被己糖激酶磷酸化，生成18F-FDG-6-磷酸鹽，而18F-FDG-6-磷酸鹽不能進一步降解，也不能自由進出細胞膜而在細胞內滯留，其聚集量反應了組織對葡萄糖的需要量。因此，18F-FDG攝取越多代表腫瘤惡性程度越高。大量研究證實膠質瘤對18F- FDG的攝取程度與其病理級別有良好的相關性[8-10]。然而，18F-FDG有一個顯著不足，由于大腦灰質同樣存在著很高的葡萄糖代謝，在PET圖像上表現為大腦灰質部分大范圍18F-FDG濃集區，與一些惡性程度較低的膠質瘤攝取程度相當，因此在這種情況下無法鑒別腫瘤成分或正常腦組織，也不能很好地勾畫腫瘤的邊界[11]。

2.2氨基酸代謝示蹤劑

MET是一種氨基酸類示蹤劑,主要通過L-氨基酸轉運系統進入細胞內，參與蛋內質合成。因此腫瘤組織的攝取增加主要反映氨基酸轉運活性的增加，并間接反映蛋白質合成的增加。神經膠質瘤細胞氨基酸代謝旺盛對MET攝取率很高，而正常腦組織及炎癥組織對其攝取較少，使腫瘤與正常腦組織間形成明顯的對比，因此有利于病灶檢出。已有應用將11C-METPET和MRI融合技術與神經導航定位功能相結合，為精確切除腫瘤提供了更為全面、明確的影像學資料。研究表明11C-METPET顯像技術可清晰地描述腦膠質瘤的邊界，并區分腫瘤與周圍組織水腫的關系，顯示不同部位腫瘤增殖狀況，與MRI影像融合后更有助于鄰近腦皮質低級別腫瘤和較小腫瘤的檢出，以及對腫瘤邊界的描繪[12,13]。由于正常腦組織不可能有腫瘤那樣高的蛋白質代謝，其對MET的攝取很少，因此腦內放射性本底較低，更有利于勾畫腫瘤邊界，在低級別膠質瘤及腦灰質部位的膠質瘤的優勢更為明顯[14]。在正常腦組織和腫瘤組織中18F-FET與11C-MET的吸收程度基木相同，但是18F-FET穩定性好，半衰期長[15-17]。Dopa是酪氨酸的代謝產物，它在中樞神經系統的運動功能中發揮重要作用。18F-dopa可以通過轉運蛋白轉運到正常組織及腫瘤組織中，因而可用于腦腫瘤的診斷。18F-dopa與11C-MET在腦腫瘤中的代謝點非常相似。并有研究表明，18F-dopa的代謝程度與腫瘤的代謝、分級呈正相關[18]。

2.3核苷酸代謝示蹤劑

18F-FLT是一種顯示細胞增殖狀態的胸腺嘧啶類似物，可優先性地被分裂增殖較快的腫瘤細胞攝取，放射性腦本底亦很低，因其特異性很高，是目前較有前景的腦腫瘤示蹤劑。有研究表明，血腦屏障破壞是18F-FLT示蹤劑攝取的先決條件，限制了其在腫瘤輪廓顯示的應用[19]。

2.4乏氧代謝示蹤劑

18F-FMISO是一種硝基硝唑類乏氧組織示蹤劑，能特異性濃集于成活的乏氧細胞，由于惡性腫瘤內部普遍存在乏氧細胞，這部分細胞對放療敏感性較差，主要用于放療靶區乏氧組織區的設計[20]。

2.5膽堿類示蹤劑

11C-Cho或 18F-Cho屬膽堿類示蹤劑，膽堿進入細胞后，通過一系列反應生成磷脂酰膽堿，最終整合到細胞膜上。在腫瘤細胞特別是惡性腫瘤，細胞增殖旺盛，細胞膜合成加速，膽堿需求增加，因此膽堿成為腫瘤顯像的理想示蹤劑[21]。其與MET類似，正常腦組織攝取膽堿的數量非常有限，腦內放射性本底很低，亦能清晰地顯示腦腫瘤的輪廓[22]。 11C-Cho開發且應用較早，但11C半衰期很短不便于臨床應用，且有研究發現18F-Cho的成像質量優于11C-Cho因此近年18F-Cho的應用逐漸增多[23]。

3 PET代謝融合影像導航在神經外科手術的應用

3.1指導活檢

膠質瘤內部存在組織學上的異質性，即同一腫瘤不同部位的惡性程度可能不同[24]。對于病灶無法全切的擬行開顱或立體定向活檢的病例，為了達到準確診斷的要求，活檢區域應盡量包括惡性程度最高的部分，而以解剖結構為基礎的MRI檢查無法區分腫瘤內部的異質性[25,26]。目前應用PET資料來確定立體定向活檢和立體定向放射治療的靶點的研究，證實其具有極高的敏感性和特異性，在不同代謝區域采集標本進行研究，對揭示膠質瘤生物學特性的研究具有重要臨床意義[27]。

對于有可能獲得無診斷價值的活檢標本或低估腫瘤的分級，應用PET可以通過示蹤劑攝取程度判斷病變組織內部惡性程度最高的區域[28]， 即在異常攝取部位進行活檢，有利于提高診斷的準確性。PirottB早在1995年就將18F-FDG PET與CT結合應用到立體定向活檢，分析了38個病人共78個活檢標本，發現在PET高攝取區獲取的標本均具有診斷意義，在CT表現異常而PET正常的部位獲取的標本有較多比例的正常腦組織或無診斷意義的膠質增生組織[29]。Massage N等人將18F-FDG PET整合到MRI中用于30例腦干部位病變的立體定向活檢，結果顯示：單獨從MRI和PET影像學判斷的組織學符合率分別為63%和73%；30例患者中19例MRI和PET做出的判斷一致；有7例患者分別依據MRI和PET進行活檢定位，其中有4例PET定位的標本質量高于MRI；有18例患者依據PET進行活檢定位，100%的病人取到了有價值的標本[30]。

近期研究表明：18F-FET PET與MRI融合導航較單獨MRI具有更高的敏感性及特異性[31]。Pirotte B等在2004年研究中顯示32名膠質瘤患者11C-MET示蹤劑全部顯示異常攝取，18F-FDG示蹤劑僅27名患者顯示異常攝取，并且18F-FDG在皮層存在異常攝取的假陽性。由于蛋氨酸更高的靈敏度，其在神經膠質瘤PET單示蹤劑引導神經外科手術中成為首選。與18F-FDG相比氨基酸類示蹤劑似乎是PET導引下定向穿刺示蹤劑的更好選擇[32,33]。

在活檢方而，PET能夠敏感地顯示腫瘤內部代謝及增值活性較高的區域，提高病理診斷的準確性，避免腫瘤級別的低估，這已經得到共識。PET代謝融合影像導航下的穿刺活檢國內也有較多報道。李昉曄等[6]應用VarioGuide無框架立體定向活檢系統和術中磁共振成功實施代謝影像引導下的穿刺活檢術，均獲得明確病理診斷，診斷陽性率100%。郭旭等[5]應用PET標記的靶點進行立體定向活檢均獲得陽性病理結果。

3.2指導手術

在盡量保護正常腦組織的前提下最大程度切除腫瘤是最被關注的問題。目前祌經導航應用最廣泛的影像學圖像是MRI，通常根據增強灶的范圍來勾畫腫瘤的輪廓，然而MRI增強像反映的是血腦屏障破壞的范圍，并不能完全反映腫瘤真實浸潤范圍。對于無明顯強化的病灶，目前依靠T2WI序列判斷腫瘤邊界，但T2WI很難鑒別腫瘤組織與瘤周水腫[34]。因此，MRI在勾畫腫瘤輪廓方面仍有較大的局限性。PET作為功能神經導航的一種方法受到越來越多的關注和應用。將PET代謝影像與MRI解剖影像相結合下的神經導航技術，可以提供腫瘤的代謝和增殖狀態，成為神經外科醫生的第三只眼。

PET代謝影像更有利于腫瘤邊界的界定。郭旭等[5]人在利用PET/MR1影像融合技術進行膠質瘤活檢中發現，即使在MRI影像中高級別種瘤的范圍以外的PET影像部分仍可見到腫瘤組織。RoesslerK等[35]在11C-MET PET融合MRI導航下對27例各種級別的膠質瘤患者進行手術，有26例在PET上有高攝取灶，在MRI不強化的病例中仍可通過PET示蹤劑局部濃聚的區域切除到惡性程度較高的組織。Braunv等[36]評估了11C-MET PET在顱內腫瘤的診斷敏感性87%、特異性75%，對MET陽性的病例進行神經導航手術，證實PET能更好地幫助勾畫腫瘤邊界。Levivier M等[37]對57例擬伽馬刀而MRI顯示邊界不清的腦腫瘤患者行11C-MET和18F-FDG檢查，其中26例臨床診斷為高級別腦腫瘤的患者行FDG PET掃描以確定腫瘤中代謝最旺盛，即惡性程度最高的部分，另外21例診斷為低級別膠質瘤的患者行11C-MET PET掃描以明確腫瘤的侵襲范圍，準確描繪腫瘤的邊界。結果72個靶區中62個PET顯示異常，其中69% (43/72)明顯改變了原由MRI確定的靶區。

從手術效果上以及病人預后等方面來分析，PET代謝導航引導的手術切除也具有明顯的優勢。TanakaY等[38]從統計學上比較了PET/MRI導航系統和單純MRI導航系統在腫瘤切除率和患者預后的差別。使用11C-MET作為PET示蹤劑，共選取33個病人的36個手術，PET/MRI導航手術17例，單純MRI導航手術19例，發現PET/MRI導航系統能提供更多的腫瘤位置信息，兩者手術并發癥中沒有顯著性差異，但是PET/MRI導航系統的總切除率高于MRI導航，前者生存時間也長于后者。PirotteB等[39]總結了103例PET/MRI融合導航手術的膠質瘤病例，根據PET腫瘤范圍，MRI腫瘤范圍以及實際手術切除的范圍三者之間的關系將全部病例分為6類，并且術后復查PET及MRI，總結出80%的病例因PET的引入而獲益，且在低級別膠質瘤中益處更明顯。

將PET/MRI融合技術應用在神經導航系統中能夠實現在保護神經功能的前提下更徹底地切除腫瘤并獲得更準確的病理診斷，在提高膠質瘤手術質量效果及改善患者預后方面具有很高的臨床價值。但是目前還缺少PET導航技術與傳統的MRI導航技術在膠質瘤手術切除后病人功能缺損方而的比較。

4 討論

在活檢方面，PET代謝融合影像導航能夠敏感地顯示腫瘤內部代謝及增值活性較高的區域，提高病理診斷的準確性，避免腫瘤級別的低估。PET代謝融合影像導航技術能夠更精確的描繪膠質瘤病灶的邊界，這在缺乏強化的病例特別是低級別膠質瘤中顯示出明顯的優勢，即使對于有明顯強化且邊界較清晰的高級別膠質瘤，PET也有可能顯示出增強灶以外的被遺漏的腫瘤病灶。PET代謝融合影像應用在神經導航系統中能夠實現在保護神經功能的前提下更徹底地切除腫瘤病獲得更準確的病理診斷，在提高膠質瘤手術質量效果及改善患者預后方面具有很高的臨床價值。

PET代謝融合影像導航技術在臨床實踐逐步推廣的過程中尚需更深入的研究：(l)本文只介紹了臨床應用較多的示蹤劑，尚需更多的臨床實踐評估多種不同PET示蹤劑在顯示腫瘤輪廓方面的敏感性及特異性，并努力開發出準確性更高并且使用更便捷的新型示蹤劑。(2)尚需開發更多的策略應對神經導航漂移問題，雖然術中磁共振能夠糾正導航漂移的問題，但是術中代謝影像的獲取手段仍需探究，期待更加經濟、快捷、方便的顯影手段實現手術的全過程導航。(3)代謝影像導航是多模態神經導航的一部分，除包括PET代謝影像外還包括SPECT（單光子發射型計算機斷層掃描）代謝影像、MRS（磁共振波譜）代謝影像等。代謝影像導航、功能神經導航和術中磁共振成像等技術使神經外科發生革命性的變化。多模態神經導航技術使腦實質內病變的手術效果取得巨大改善。對于功能區的腫瘤，綜合應用功能代謝磁共振，喚醒麻醉，術中電生理監測，術中磁共振等技術將有助于更進一步地提高神經外科的手術效果，并極大的豐富了精準神經外科的內涵。

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中關村腫瘤微創治療產業技術創新戰略聯盟信息

為充分整合我國腫瘤微創治療臨床及產業技術領域的相關資源，發揮“政產學研用資”相結合的優勢，推動我國腫瘤微創治療技術的快速示范推廣，根據國家科技部、財政部、教育部、國務院國資委、中華全國總工會、國家開發銀行6部門聯合發布的《關于推動產業技術創新戰略聯盟構建的指導意見》，“中國腫瘤微創治療技術創新戰略聯盟”于2010年11月21日在京正式成立。

2012年4月28日，被國家科學技術部（國科發體[2012]293號文件)批準為國家試點聯盟：“腫瘤微創治療產業技術創新戰略戰盟”；于 2013年5月21日在正式注冊為一級社團法人：“中關村腫瘤微創治療產業技術創新戰略聯盟”。聯盟不斷吸收本領域優勢單位，共同推動腫瘤微創治療技術和產業發展。截至2014年底，聯盟理事單位已發展到91家，其中高校及科研院所8家、企業25家、醫院58家。

聯盟將以“規范、整合、轉化、創新”為宗旨，在全國建立腫瘤微創治療體系，組建腫瘤微創治療示范中心和示范醫院，全面推進我國腫瘤治療進入微創手術時代；同時開展組學研發創新，促進相關產業鏈的發展，提升我國腫瘤微創治療產業技術的核心競爭力。

（中關村腫瘤微創治療產業技術創新戰略聯盟秘書處供稿）

Status of the Surgical Treatment of Glioma under the Neuronavigation Integrating PET Metabolism Images

WANG Qun, XU Xinghua, ZHANG Jiashu, SUN Guochen, CHEN Xiaolei, XU Bainan
1.Department of Neurosurgery, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

Positron emission tomography (PET) metabolism images can fully refl ect the metabolic status of tumor tissue and have obvious advantages of determining the extent and degree of glioma which is diffi cultly to defi ned by conventional imaging .The neuronavigation integrating PET metabolism images which is formed after the integration of PET images into conventional images combines the advantages of metabolic imaging and structural imaging effectively. This article describes the fusion technique integrating PET images into conventional images, and provides a brief introduction of features and application status of various types of PET tracers in guiding glioma surgery. In this review we analyzed the comparative advantages of the neuronavigation integrating PET metabolism images in glioma biopsy and surgical resection. And we concluded PET metabolic fusion imaging neuronavigation guidance plays a huge advantage in glioma surgery, and greatly promoted the development of precision neurosurgery.

Position emission tomography , PET; Neuronavigation; Fusion image; Biopsy; Glioma

R651.1

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2015.01.01.16

2015-02-24；

2015-03-20

國家自然科學基金資助項目（81271515）；軍隊臨床高技術重大項目（2010gxjs019）；解放軍總醫院臨床扶持基金（2012FC-TSYS-1015)

王群，碩士研究生，研究方向為術中影像與功能神經導航，電子信箱：wfwangqun@163.com；許百男(通信作者)，主任醫師、教授，研究方向為顱內腫瘤和腦血管病，電子信箱：xubn301@163.com

引用格式：王群，徐興華，張家墅，等. PET代謝融合影像導航下膠質瘤外科治療現狀[J].世界復合醫學.2015,1(1):91-96.