抗精神病藥物所致高泌乳素血癥診療現(xiàn)狀

駱利元，馮 斌

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053； 2.浙江省立同德醫(yī)院，浙江杭州 310012）

泌乳素（prolactin，PRL）又名催乳素，是由腦垂體前葉的PRL細(xì)胞合成和分泌的一種多肽激素，它對(duì)人體乳腺發(fā)育、泌乳的形成及卵巢功能調(diào)節(jié)具有重要的影響。PRL病理性升高時(shí)會(huì)出現(xiàn)溢乳、月經(jīng)紊亂、性功能低下等癥狀。各種原因引起外周血清PRL水平持續(xù)高于 25μg/L（男性高于 20μg/L）時(shí)稱為高泌乳素血癥（HPRL），臨床發(fā)病率在 0.5%左右［1］，女性明顯高于男性。HPRL是精神疾病治療過程中常見的不良反應(yīng)，以往精神科醫(yī)生經(jīng)常忽略對(duì)PRL的檢測，甚至將出現(xiàn)閉經(jīng)作為女性精神分裂癥患者藥物治療的一個(gè)有意義結(jié)果，對(duì)抗精神病藥致HPRL的研究并不充分［2-4］。目前，對(duì)于抗精神病藥物所致HPRL的治療仍以西醫(yī)治療為主，中醫(yī)藥對(duì)治療該病具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在未來的醫(yī)療領(lǐng)域存在廣闊的發(fā)展空間。

1 泌乳素的生理功能

PRL呈脈沖式分泌，其合成與分泌受中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）下丘腦多巴胺能神經(jīng)介質(zhì)和PRL-IH張力性抑制性調(diào)節(jié)［5-6］。PRL水平隨著人體生理變化或在應(yīng)激時(shí)有較大的波動(dòng)，但健康人（妊娠婦女除外）血清PRL水平最高值一般不會(huì)高于正常值［5］。PRL對(duì)人類具有重要意義，可以促進(jìn)乳腺分泌組織的生長幫助乳汁的合成與分泌、調(diào)節(jié)卵巢功能促進(jìn)黃體酮的分泌、調(diào)節(jié)性腺促進(jìn)睪酮生成［6］。另外，PRL還和自身免疫相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)PRL能與B、T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞受體相結(jié)合達(dá)到調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能［7］。

2 高泌乳素血癥

引起HPRL的原因有很多，通常可以分為生理性、病理性、醫(yī)源性和特發(fā)性。例如懷孕、哺乳、應(yīng)激刺激、泌乳素瘤、多巴胺受體阻斷劑的應(yīng)用或者下丘腦－垂體功能紊亂。生理性HPRL會(huì)出現(xiàn)PRL暫時(shí)性升高，但升高程度不明顯，維持時(shí)間較短，不引起相關(guān)病理癥狀。當(dāng)PRL病理性升高時(shí)，對(duì)人的生育功能會(huì)產(chǎn)生很大影響。女性PRL輕度升高時(shí)可引起黃體功能不足，可能導(dǎo)致反復(fù)自然流產(chǎn)的發(fā)生；當(dāng)血清PRL持續(xù)升高后，可導(dǎo)致卵泡發(fā)育及排卵障礙，臨床上表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂或不孕癥［7-8］。對(duì)于男性而言，HPRL可以導(dǎo)致性功能障礙、生精能力減退，出現(xiàn)男性不育［8-9］。此外，HPRL還會(huì)導(dǎo)致乳汁分泌、體重增加等軀體癥狀。長期存在時(shí)還可導(dǎo)致患者骨密度減低，男性第二性征減退［9-10］等，同時(shí)還增加了女性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者的身心產(chǎn)生巨大的摧殘［6，10］。

3 抗精神病藥物所致高泌乳素血癥

HPRL是抗精神病藥物應(yīng)用中十分常見的問題［8］，研究顯示在精神疾病治療過程中HPRL的發(fā)生率為25%～89%不等［11-13］。Gilmore J等［14］研究發(fā)現(xiàn)，402例接受典型抗精神病藥物或利培酮治療至少3個(gè)月的精神分裂癥患者中，有59%的女性患者和42%的男性患者血清PRL水平超過正常值范圍的上限。Melkersson K［13］曾報(bào)告因使用利培酮而出現(xiàn)HPRL的概率能夠達(dá)到89%，44%的患者有臨床癥狀。PRL由受下丘腦雙重調(diào)節(jié)的垂體前葉的泌乳細(xì)胞分泌。當(dāng)下丘腦結(jié)節(jié)漏斗束系統(tǒng)和垂體PRL細(xì)胞的多巴胺D2受體被阻斷時(shí)，PRL細(xì)胞的分泌作用被減弱，PRL水平隨之升高［4］。典型抗精神病藥物通過阻滯大腦的中腦邊緣區(qū)和中腦皮質(zhì)的多巴胺D2&D4受體發(fā)揮抗精神病作用［5，15］。許多抗精神病藥物需抑制70%以上的多巴胺受體才能達(dá)到預(yù)期療效。Tsuboi T等［16］對(duì)CATIE數(shù)據(jù)庫中的481名使用抗精神病藥物治療精神分裂癥的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，患者血清中PRL含量和多巴胺D2受體結(jié)合率有著顯著的相關(guān)性。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，典型抗精神病藥物如吩噻嗪類、硫雜蒽類和丁酰苯類，其抗精神病藥物效能基本和PRL升高程度一致［17］。非典型抗精神病藥物對(duì)多巴胺D2受體的影響特點(diǎn)不盡相同，對(duì)PRL分泌的影響程度也不同。Liu Jianjun等［18］將80例首發(fā)的精神分裂癥患者分別采用利培酮和喹硫平治療進(jìn)行為期一年的隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)使用利培酮治療的患者往往伴有HPRL，然而接受喹硫平治療的患者這并未出現(xiàn)這一現(xiàn)象。一項(xiàng)Meta分析顯示，帕利哌酮治療精神分裂癥總體療效與利培酮相當(dāng)，但HPRL發(fā)生率顯著低于利培酮組［19］。

4 抗精神病藥物所致高泌乳素血癥的治療

4.1 西醫(yī)治療

HPRL是精神科醫(yī)生不得不面對(duì)的臨床難題之一。通常采用藥物治療，多為多巴胺受體激動(dòng)劑，如溴隱亭、卡麥角林、喹高利特等。另外也會(huì)通過降低治療所用的抗精神病藥物劑量或者換用其他不引起HPRL的抗精神病藥物的治療方法。但不同的治療方案都存在著一定的缺陷，目前尚未找到一種能夠完美解決這一臨床問題的方法。

溴隱亭是目前治療抗精神病藥物所致HPRL的最常使用藥物，為麥角胺的一種衍生物，有顯著的多巴胺激動(dòng)劑特性。研究顯示，溴隱亭治療HPRL有效率為73.5%［20］，對(duì)抗精神病藥物所致的HPRL的有效率達(dá)60%，但20%的分裂癥患者服用溴隱亭后精神癥狀加重［21］，使溴隱亭在抗精神病藥物所致HPRL的治療應(yīng)用方面受到限制。服用溴隱亭后的主要不良反應(yīng)有嘔吐、胃腸道出血、眩暈、嗜睡、頭痛、便秘等［22］，為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床醫(yī)生一般從低劑量開始用藥逐漸加量至臨床療效用量，但是仍有約12%的患者因不良反應(yīng)無法耐受此藥［23］。此外，溴隱亭的半衰期相對(duì)較短，患者需要每天服藥2～3次。新型的溴隱亭長效注射劑半衰期長，注射1次可以維持28d，而且不會(huì)出現(xiàn)胃腸道功能紊亂。但是該注射劑禁忌證較多，經(jīng)濟(jì)成本高，目前無法作為常規(guī)治療方案使用。

卡麥角林是麥角生物堿衍生物，可以長效激動(dòng)多巴胺受體，對(duì)垂體PRL細(xì)胞多巴胺受體有高度的選擇性和親和力。對(duì)于因服用抗精神病藥物所引起的HPRL，女性患者服用卡麥角林后能夠顯著地降低血清PRL水平，男性患者效果不十分明顯。調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)，許多精神疾病患者抱怨使用卡麥角林后帶來的副反應(yīng)，如失眠、情緒激動(dòng)和/或幻想加重［24］。卡麥角林能夠降低女性精神分裂癥患者中的PRL水平，但是由于它的副作用，卡麥角林并不適合廣泛用于抗精神病藥物所致HPRL的治療。

4.2 中醫(yī)治療

HPRL屬于西醫(yī)診斷，在中醫(yī)古籍中并沒有其對(duì)應(yīng)疾病的相關(guān)記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可以大致將HPRL歸類于中醫(yī)“月經(jīng)過少”“不孕”“乳癖”等范疇，其病因病機(jī)目前尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。中醫(yī)理論認(rèn)為乳汁、經(jīng)血皆為氣血所化生，脾胃為其生化之本，腎主生殖，為月經(jīng)之本，其正常的生理功能均依賴于肝的疏泄。HPRL的核心病機(jī)為沖任失調(diào)、肝氣郁結(jié)，治療時(shí)以調(diào)和沖任、疏通氣機(jī)為重。肝郁氣滯時(shí)影響到肝的正常疏泄，腎-天癸-沖任-胞宮軸失衡，導(dǎo)致本病發(fā)生。治療多以疏肝為主，或解郁，或健脾，或補(bǔ)腎［25］。中醫(yī)藥在治療HPRL方面具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，常使用的經(jīng)典方劑包括芍藥甘草湯、丹梔逍遙散、當(dāng)歸芍藥散等，另外還有很多醫(yī)家根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)采用自擬方劑，均有較好的臨床療效［26］。現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用中醫(yī)藥治療抗精神病藥物所致HPRL同樣具有較好的療效［27］。Yamada K 等［28］通過對(duì) 20例長期服用抗精神病藥導(dǎo)致HPRL的男性精神分裂癥患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該20例患者服用芍藥甘草湯7.5mg/d后PRL水平下降顯著，其中5例患者的PRL水平降低了50%。有個(gè)案報(bào)道1例有2年精神分裂癥病史的女性患者使用利培酮后產(chǎn)生HPRL，臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)，在服用芍藥甘草湯3w后月經(jīng)恢復(fù)正常，并且精神癥狀沒有異常波動(dòng)［29］。向小妹等［30］對(duì) 92例因服用利培酮導(dǎo)致HPRL的精神病患者采用芍藥甘草湯進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)治療后患者的血清PRL水平明顯下降。

目前精神科用藥所致HPRL受到了越來越多的關(guān)注，西藥治療雖能達(dá)到一定的效果，但是由于其所產(chǎn)生的不良反應(yīng)使得其在臨床上廣泛應(yīng)用受到限制，這也促使了眾多專家學(xué)者將研究方向轉(zhuǎn)向中醫(yī)藥治療。目前關(guān)于中醫(yī)藥治療HPRL的研究仍相對(duì)較少，且沒有很好地對(duì)其治療效果及其安全性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，同時(shí)還存在著辨證分型、療效判斷不統(tǒng)一等不足，因此還需深入對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，并指導(dǎo)臨床以期達(dá)到更好的治療效果。

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