六味地黃丸在老年癡呆癥輔佐治療中的應用及效果

杜國亮 李虎 劉冬 侯艷平

老年性癡呆是發生在老年人身上并危害其身心健康的常見病和多發病，當前，據統計全世界65歲以上的人群中，老年性癡呆的患病率約達10%，而85歲者以上則能達47%［1］。在發達國家之中，老年性癡呆在死亡原因中位列第四，僅低于心臟病、腫瘤與中風。我國目前老年性癡呆的患病率較發達國家略低，隨著經濟、文化的不斷發展，我們的人口平均壽命有所延長，老年人數占總人口數的比例不斷加大，因而老年性癡呆患者所占比率也會相應地增加。老年癡呆癥輕型患者會有少言寡語、健忘、神志淡漠等人格行為的改變，重型患者甚至會出現神情淡漠、緘默不語或哭笑無常、舉動亦失常等。該病給患者及其家庭和社會都造成巨大的困難，但是其病因和發病機制尚未完全明確，另外，該病起病隱匿、病情變化多樣，給治療和預防均帶來了極大的挑戰。因此，老年癡呆已成為一個全世界共同面臨并日漸嚴重的問題。中醫對本病的治療，治療法則要標本兼治。治本宜考慮諸臟器的氣血陰陽津液的補益，尤以肝腎的氣血陰陽津液;治標應考慮活血化瘀，理氣化痰，故臨床中對此類患者給予滋補肝腎藥物，同時佐以理氣活血化疲，常會起到良好的療效。本研究采用富硒六味地黃丸聯合美金剛治療老年癡呆49例，比較其臨床療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年2月至2014年1月在我院門診就診的老年癡呆癥患者105例，按照隨機數字法和患者的意愿將其隨機分為治療組51例和對照組54例。治療組男31例，女20例;年齡63～83歲，平均年齡74.9歲;病程1～6年，平均3.7年;其中阿爾茨海默病(AD)28例，血管性癡呆23例。對照組男32例，女22例;年齡60～83歲，平均年齡74.7歲;病程1～6.5年，平均3.9年;其中AD 29例，血管性癡呆25例。2組患者性別比、年齡、病程等方面比較差異無統計學意義(P＜0.05)，2組具有可比性。所有患者及家屬均無精神病史，患者無嚴重的肝、心、腎等重要臟器疾病，無大手術史及藥物過敏史。

1.2 納入標準 (1)西醫診斷標準參照美國精神病協會制定《精神障礙診斷和統計手冊》(DSM-IV)中的有關癡呆的診斷標準;(2)中醫診斷標準參照中國中醫藥學會老年學會老年癡呆病專題學術研討會1990年5月修訂的《老年呆病的診斷、辯證分型及療效評定標準》及中華人民共和國衛生部頒布的《中藥新藥治療癡呆臨床研究指導原則》第二輯所定的標準。(3)出現老年癡呆精神行為癥狀;(4)病程≤5年;(5)總體衰退量表(GDS)［2］評分 ＜5級，癡呆行為量表(BEHAVE-AD)評分≥8分;(6)非其他原因引起精神疾病;(7)所有患者及家屬同意參加本研究，并簽署知情同意書。

1.3 方法 (1)治療組:給予六味地黃丸加鹽酸美金剛片:六味地黃丸(北京同仁堂科技發展股份有限公司制藥廠，批準文號:Z11021171，0.38 g/粒)，溫開水送服，3粒/次，2次/d，早晚空腹服藥;鹽酸美金剛片(Rottendorf Pharma GmbH德國，批準文號H20120268，10 mg/片)在治療前3周應按每周遞增5 mg劑量方法逐漸達到維持劑量，具體如下:治療第1周劑量為每天5 mg(半片，晨服)，第2周每天10 mg(0.5片/次，2次/d)，第3周每天15 mg(早上1片，下午0.5片)，第4周開始以后服用推薦的維持劑量每天20 mg(1片/次，2次/d);(2)對照組:給予鹽酸美金剛片(Rottendorf Pharma GmbH德國，批準文號H20120268，10 mg/片)在治療的前3周應按每周遞增5 mg劑量的方法逐漸達到維持劑量，具體如下:治療第1周的劑量為每天5 mg(0.5片，晨服)，第2周每天10 mg(0.5片/次，2次/d)，第3周每天15 mg(早上1片，下午0.5片)，第4周開始以后服用推薦的維持劑量每天20 mg(1片/次，2次/d);2組患者均以3個月為1個療程。1個療程后評價療效。

1.4 觀察指標 (1)AD病理行為評分表(BEHAVEAD)評分［3］;(2)Addenbrooke 改良認知評估量表(ACE-R)評分;(3)日常生活活動能力(ADL)評分(Barthel指數);(4)不良反應情況。

1.5 療效標準 痊愈:BEHAVE-AD評分表減分率≥75%;顯效:BEHAVE-AD評分表減分率≥50%，＜75%;有效:BEHAVE-AD評分表減分率≥25%，＜50%;無效:BEHAVE-AD評分表減分率＜25%。

1.6 統計學分析 應用SPSS 15.0軟件統計，計量資料以表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療3個月后2組患者臨床癥狀均有一定改善，治療組總有效率90.2%，對照組總有效率85.2%，2組比較差異有統計學意義(P＜0.0 5)。見表1。

表1 2組臨床療效評價表 例(%)

2.2 2組BEHAVE-AD和ACE-R評分比較 治療后2組患者BEHAVE-AD評分均低于治療前，差異有統計學意義(P＜0.05);治療后2組比較，差異無統計學意義(P＞0.05);治療后2組患者ACE-R評分均較治療前升高，差異有統計學意義(P＜0.05)，治療后2組比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 2組BEHAVE-AD和ACE-R評分比較 ±s

表2 2組BEHAVE-AD和ACE-R評分比較 ±s

注:與治療前比較，*P＜0.05

組別BEHAVE-AD ACE-R治療組(n=51)治療前 18.3±3.9 15.4±3.4治療后 12.4±3.3* 17.8±3.1*對照組(n=54)治療前 18.7±4.0 15.4±4.2治療后 12.3±3.6* 17.1±3.2*

2.3 ADL評分(Barthel指數)比較 2組患者治療3個月后，ADL評分顯著提高，與治療前比較差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組與對照組ADL評分比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組治療前后ADL評分變化分，±s

表3 2組治療前后ADL評分變化分，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 治療前 治療后治療組(n=51) 56.8±3.21 81.23±4.01*#對照組(n=54)57.7±3.64 70.79±3.97

2.4 不良反應 治療組不良反應發生率為13.7%，對照組不良反應發生率為29.6%，治療組低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 2組不良反應發生率比較 例

3 討論

老年癡呆癥是一種環境和遺傳因素共同作用所導致的表現為認知功能下降和行為障礙的年齡相關性神經系統退行性病變。2010年全球癡呆患者約為3 500萬，2011年約為3 900萬，而預計2050年將增至3倍以上而AD是癡呆最常見的原因之一，占所有癡呆病因的60% ～80%［1］。老年癡呆癥以近期記憶力減退為最早和最突出癥狀。隨著生活水平提高和醫療條件改善，人均壽命不斷延長，老年癡呆癥的發病率也呈現出逐年上升的趨勢，已位居威脅老年人生命健康的第四位死亡病因。然而其病因多樣，發病機制復雜，治療效果欠佳，因而越來越受到人們的重視。

現代關于老年癡呆癥所取得的研究成果中，相當一部分是建立在對前人認識的驗證基礎上的，即是對前人經驗的繼承與發揚。與之相比，在治療上突出重視肝臟與老年癡呆癥的相互關系，也更加重視疏肝解郁之法在治療中的應用。現代中醫學研究認為，老年癡呆癥病位在腦，并與心、腎、脾、肝等的功能有密切關系，但綜其關鍵在于腎;多屬本虛標實證。所以，在辨證施治時，主要應以補腎為主，輔以活血化疲，重視疏肝解郁和化痰逐痰等。六味地黃丸的藥物作用機制分析六味地黃丸主要由熟地黃、澤瀉、牡丹皮、山茱萸、山藥、茯苓六種藥物成份組成，其中熟地黃為君藥，具有滋陰補腎、填補精氣的作用，山藥與山茱萸分別起到健脾凝氣與養肝補氣的功效［4］，因此在配藥過程中，以這三種藥材為主，可以起到滋陰、健脾、養肝的作用，從而達到三陰共補的目的。澤瀉、牡丹皮與茯苓，則可以起到傾瀉肝火、腎火的作用，從而達到退蒸涼血、滲濕利水的功效。從藥方來看，六種藥物綜合利用，即可以補中有瀉、以瀉助補、滋陰補腎的作用，又可以發揮滲濕利水的功效，祛除體內水濕，因此對肝腎陰虛等疾病起到良好的治療效果［5］。現代醫學的藥理分析中發現，六味地黃丸組方包括多種酸性多糖組合而成的免疫活性成分CA4，其能有效調節機體免疫功能，并且增強機體活力。衰老的過程主要是機體代謝過程中所產生的自由基不能被及時有效地清除，從而使細胞過氧化后產生褐色素，同時又能使所含蛋白質水平下降［6］。六味地黃丸能使皮質酮所導致的陰虛模型中免疫器官清除自由基能力顯著增強，使被自由基侵犯的脂質過氧化物顯著減少，對多種原因所造成的大腦細胞膜脂質過氧化損傷可有一定程度的保護作用［7］。

鹽酸美金剛是一種電壓依賴性的NMDA受體阻斷劑，它能非競爭性地阻斷NMDA受體，防止其因過度興奮而致組織細胞凋亡，還能減緩神經細胞衰弱及減退的速度，大大提升患者的認知能力恢復程度;且通過增加腦源性神經營養因子的表達濃度，進一步發揮保護神經細胞的功能;它還可以促進多巴胺的釋放，興奮多巴胺受體，進而提高帕金森患者的運動能力，改善運動情況［8，9］。

本研究結果提示，六味地黃丸聯合鹽酸美金剛能夠顯著改善老年癡呆患者的智力和生活能力等，有很好的臨床療效，并且不良反應相比單用西藥少。但根據中醫辯證施治的原則，六味地黃丸并不能適用于所有老年癡呆癥的患者，它只適用于癡呆中腎陰虧虛的證型;此外，對于老年癡呆癥的臨床治療，不僅要使用藥物治療，還要對患者的心理、智能、睡眠和生活等多方面進行調節、訓練和干預，即采取綜合康復治療的程序，以取得更加滿意的療效。

1 尋園，龐來祥.中醫藥治療老年癡呆的研究進展.中國中醫藥咨訊，2010，1:20-21.

2 李華，黃佩蓉，張紅梅，等.住院老年期癡呆患者生活能力與總體衰退情況分析.中國實用醫藥，2007，2:81-84.

3 Reisberg B，Auer SR，Monteiro IM.Behavioral Patholigy in Alzheimer’s Disease(BEHAVE-AD)Rating Scale.Internationa Psychogeriatrics，1996，8:301.

4 張家瑋.六味地黃丸方劑學歷史沿革及古代臨床應用概況.世界科學技術一中醫藥現代化，2006，8:123-130.

5 朱瑄.六味地黃丸的藥理研究新進展.中醫臨床研究，2010，24:23-25.

6 王紅梅，宋彩梅，劉新民，等.六味地黃丸對腎虛型老年癡呆動物模型的改善作用.中國實驗方劑學雜志，2012，18:112-116.

7 李君玲，周恒，林麗娜.六味地黃丸輔佐治療延緩老年癡呆癥40例觀察.中西醫結合腦血管病雜志，2014，12:117-118.

8 黃振東.觀察鹽酸美金剛治療老年帕金森病癡呆患者的臨床療效及不良反應.中國實用醫藥，2014，9:136-137.

9 Jeanblanc J，Coune F，Botia B，et al.Brain-derived neurotrophic factor mediates the suppression of alcoholself-administration by memantine.Addict Biol，2013，2:12039.