體外膜肺氧合技術及其在心死亡器官捐獻中的應用進展

隋明昊，劉蕾，沈中陽(天津醫科大學一中心臨床學院，天津3009;天津市第一中心醫院)

體外膜肺氧合技術及其在心死亡器官捐獻中的應用進展

隋明昊1，劉蕾2，沈中陽2
(1天津醫科大學一中心臨床學院，天津300192;2天津市第一中心醫院)

摘要:近年來，由于器官的持續短缺，心死亡器官捐獻供體重新引起重視。體外膜肺氧合(ECMO)是一種體外循環技術，可在心死亡即刻提供穩定的自體氧合血液進行灌注，提高移植物的質量。目前，ECMO技術已經在腎臟、肝臟、心臟移植中應用，并取得較好的臨床效果。雖然ECMO技術在最佳修復時間、灌注溫度、給予肝素的時間等方面還存在分歧，在倫理學上尚存在一些爭議，但動物實驗和的臨床成功經驗證明其具有廣闊的應用前景。

關鍵詞:心死亡器官捐獻;體外膜肺氧合;器官移植

器官移植開展早期，器官主要來源于無心跳供體，即心死亡器官捐獻(DCD)。然而，DCD供肝或供腎獲取過程中經歷長時間熱缺血損傷，術后移植物原發性無功能(PNF)、移植物功能延遲恢復、缺血性膽管病變等并發癥發生率明顯增加［1，2］。因此，DCD逐漸被腦死亡器官捐獻(DBD)取代。近年來，由于器官的持續短缺，為了擴大器官來源，DCD供體重新引起重視［3］。體外膜肺氧合(ECMO)可在心死亡即刻提供穩定的自體氧合血液進行灌注，提高移植物的質量。現將ECMO技術及其應用現狀綜述如下。

1　ECMO的基本原理及操作流程

ECMO是一種體外循環技術，由離心泵、膜肺、熱交換器、連接管路等部件組成。其基本原理是將體內的靜脈血引出體外，經人工心肺旁路氧合之后重新注入動脈系統，維持人體臟器組織正常的氧氣供應。ECMO可以恢復移植心臟驟停到器官獲取時溫暖氧合血的流動，提供充足的準備時間，提高移植物的質量，擴大DCD供體的數量。Rojas等［4］報道，ECMO常溫灌注可使熱缺血30min以上的腎臟恢復到可移植的水平，而標準的快速獲取技術只能讓熱缺血10min內的移植物復蘇。

傳統的器官保護措施主要是冷保存。低溫會引起細胞結構變化，增加細胞膜滲透性，導致細胞腫脹;糖酵解途徑產生的乳酸代謝產物可造成線粒體功能障礙［5］;缺氧導致的ATP耗竭可引起細胞內線粒體膜電勢喪失及呼吸鏈功能障礙，最終導致氧自由基生成;缺血再灌注引起細胞內Ca2 +超載，促進胞內黃嘌呤脫氫酶向黃嘌呤氧化酶轉化，產生大量氧自由基;以上原因均造成移植物功能障礙［6］。ECMO較傳統冷保存的優勢在于:①熱缺血早期通過自體血再循環提供氧氣和營養，校正冷缺血前的酸中毒，減少熱缺血對DCD器官的損傷，保證捐獻器官的質量［5］。②具有恢復組織能量儲備的能力，提高移植物對熱缺血—再灌注損傷的耐受。③保持移植器官組織中的谷胱甘肽處于較低水平［7］，降低移植物的氧化應激水平。④在器官移植前對移植器官功能做出精確、即時評估，為移植手術提供充足的準備時間［8］。

按照2003年荷蘭馬斯特里赫特標準［9］，DCD可分為Ⅰ～Ⅴ型，其中Ⅲ類屬可控型心臟死亡捐獻(cDCD)，其他四類屬不可控型心臟死亡捐獻(uDCD)。uDCD應用ECMO的適用條件［10］:有目擊證人的突發性心跳驟停;心跳停跳時間＜30min;無高血壓、糖尿病、癌癥;無吸毒史;無暴力損傷。在一些國家，法律允許捐贈同意前就可以行股動靜脈插管，在插管的同時仍繼續心臟按壓。為了防止心臟復跳，經對側股動脈插入球囊導管并將球囊導管送至胸主動脈，以阻斷大腦的血液供應，使之符合法律意義的心死亡標準。在灌注開始時給予肝素3mL/kg和質子泵抑制劑40mg，灌注過程中每隔90min給予肝素1.5mg/kg。管路中預充填適當比例的乳酸林格液、碳酸氫鈉、20%甘露醇以及血漿混合液。股動靜脈插管連接到灌注管路上，啟動ECMO并將流量設置在2～3 L/min。通過持續注射1mol/L的碳酸氫鈉使pH保持7.0～7.4，每60min進行1次血氣分析監測生化指標變化。冷灌注開始時即停止運轉ECMO，然后行器官獲取。cDCD應用ECMO的適用條件與uDCD基本相同，僅插管時間不同。在獲得家屬同意后，局麻下進行股動、靜脈插管，從另一側股動脈置入主動脈球囊插管至胸主動脈處，撤掉生命支持措施。待循環中止5min后宣布患者臨床死亡，拔除氣管插管，停用升壓藥。待收縮壓降至80mmHg、平均動脈壓降至60mmHg啟動ECMO。

2　ECMO技術的應用現狀

2.1腎臟移植2012年韓國報道了第1例uDCD腎移植［11］，供者死亡后31min啟動ECMO，運行了7 h 55min，然后使用HTK冷保存。兩個腎的冷缺血時間分別為9 h 15min和9 h 25min，2例受者預后均良好。Farney等［12］報道，常溫ECMO支持的腎臟比直接主動脈插管、用冷移保存液沖洗和局部降溫處理的腎臟獲得了更好的器官功能恢復。圣彼得堡小組總結了10例M-Ⅱ類腎臟常溫ECMO支持的經驗［13］，在常規體外支持的基礎上，增加了白細胞過濾技術，這是移植領域惟一1例白細胞過濾的報告;雖然熱缺血時間長達(75.9±16.1)min，但最終取得滿意效果，無PNF發生，6個移植物術后立即恢復功能，3個月時的血肌酐水平為(118.5±19.9)μmol/L。

2.2肝臟2007年Fondevila等［14］對10例uDCD供肝使用常溫ECMO維持，術后平均隨訪23個月，5例受者肝功能良好。2009年Jimnez-Galanes等［15］對20例ECMO修復的uDCD(ECMO組)與40例DBD(DBD組)的對照研究中，發現ECMO組與DBD組的生存率無統計學差異。2012年Fondevila等［16］再次報道了ECMO支持M-Ⅱ類供體145例，獲取肝臟34個，移植物存活率和肝移植受者1年生存率分別為70%和82%，與同期538例DBD肝移植受者生存率比較無統計學差異。

2.3心臟2012年Yang等［17］報道了5例依靠ECMO維持的潛在供者，在宣布腦死亡后共獲取3個心臟、9個腎、4個肝，3位心臟移植受者隨訪1年狀態良好。目前還沒有關于DCD心臟移植的報道。

3　ECMO應用中存在的問題

3.1給予肝素的時間臨床中大多在知情同意書簽署后、撤除支持治療之前給予肝素，但這樣會存在重大的倫理問題;而如果在心臟死亡后給予肝素，血栓淤滯于血管可能導致顯著凝血，大量肝素也會加速死亡。因此，給予肝素需要注意幾個問題:沒有活動性出血;主治醫師認為患者的風險最小;根據供者體質量盡可能少用，以免加速死亡。Rojas-Pena等［18］在動物實驗中于心臟停搏(CA)前5min、CA后5min和CA后30min給予肝素，發現前兩組對器官的保護作用無統計學差異，第三組器官功能很差。

3.2 ECMO的灌注溫度1997年之前ECMO支持一直采用低溫灌注，常溫灌注的概念于1997年提出。Net等［19］認為，心臟循環驟停后使用常溫灌注與熱缺血預適應的過程相似，能增強其對隨后長時間缺血的耐受，是機體內在的一種保護作用。Rojas-Pena等［18］在動物實驗中證明，常溫氧合血灌注可以增加移植物能量儲備和抗氧化劑水平，通過重新啟動循環，死亡和隨后的再灌注所引起缺氧缺血變成了缺血預適應現象。目前常溫ECMO已在臨床上應用以擴大供肝

來源，但也有學者認為常溫氧合再循環對已受熱缺血損傷的器官沒有明顯的修復作用。

3.3 ECMO的最佳運行時間目前國外報道的ECMO用于DCD供體的最長運行時間是240min［16］，國內最長時間為380min［20］。由于體液滲漏和循環流動不佳、血液暴露于非生物物質導致炎癥因子釋放、ECMO對肝素等藥物代謝的影響，使得ECMO進一步延長時間很困難，運行多長時間修復作用最好有待進一步研究。

3.4 ECMO技術的潛在改進方式Fondevila等［21］在豬DCD肝移植豬模型中發現，同時使用常溫ECMO和常溫機械灌注可顯著扭轉肝損傷和炎癥反應，效果好于先用常溫ECMO接著單純冷保存。他們還提出，在ECMO過程中使用溶栓劑如鏈激酶等，可能有助于恢復移植物微循環血流，提高移植物存活率。這個假設已經獲得驗證，并應用在臨床腎臟灌注中，效果有待進一步研究。此外，Nassar等［22］發現，灌注液中加入依前列醇鈉可改善肝臟微循環，從而改善肝臟功能。

綜上所述，隨著器官供應的持續短缺，臨床上擴大標準供肝使用的增加，ECMO技術受到越來越多的重視。雖然在最佳修復時間、灌注溫度、給予肝素的時間等方面還存在分歧，在倫理學上尚存在一些爭議，但動物實驗和臨床的成功經驗證明其具有廣闊的應用前景。

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收稿日期:( 2015-05-13)

通信作者:沈中陽

基金項目:國家高技術研究發展計劃項目(2012AA021001)。

文章編號:1002-266X(2015)34-0101-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R617

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.34.045