大黃治療糖尿病腎病的研究近況

何紫陽 藍家榮 審校 晏子友

江西中醫藥大學臨床醫學院(南昌330006)

·文獻綜述·

大黃治療糖尿病腎病的研究近況

何紫陽 藍家榮 審校 晏子友Δ

江西中醫藥大學臨床醫學院(南昌330006)

通過對相關臨床文獻的搜集、整理及歸納，本文從糖尿病腎病(DN)的發病機制、大黃的相關藥理作用及大黃治療糖尿病腎病(DN)的研究與應用3個方面進行分析、研究。結果表明：大黃能有效減少腸道中氨基氮的重吸收，改善氮質血癥，抑制殘余腎組織的代償性肥大，抑制腎小球系膜細胞的增殖、糾正脂代謝紊亂，減少蛋白尿，改善微循環、抗凝、抗血栓等降低微血管并發癥的相關作用。由此可見，中藥大黃及其提取物對DN有較好的療效，并取得了可喜的成績。現筆者就相關文獻作一綜述。

糖尿病腎病(diabetic nephropathy， DN) 是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，也是導致終末期腎病的主要原因。臨床上主要表現為高血壓、蛋白尿、水腫及漸進性腎功能損害、晚期出現嚴重腎衰竭。目前我國DN的發病率正呈逐年上升的趨勢，在終末期腎臟病的發病原因中排名第二，僅次于腎小球腎炎。由于其導致機體代謝紊亂的機制相當復雜，一經發展至終末期腎臟病，在治療上往往比其他腎臟病更加棘手，因此，及時的防治對于延緩糖尿病腎病的意義非常重大。

1 DN的中醫病因病機 DN屬于中醫“消渴”病范疇。《素問·奇病論》曰：“此肥美之所發也，此人必數食甘美而多肥也……故其氣上溢，轉為消渴。”過食肥甘厚味，辛辣炙煿，易損傷脾胃，使脾胃失其運化，積熱內蘊，熱邪傷津，發為消渴。《圣濟總錄》曰：“消渴病久，腎元受損，腎主水，腎氣虛衰、氣化失常，開闔不利，能為水腫。”故DN是由于消渴日久，陰損及陽，元氣虧虛，濕、痰、瘀諸邪蘊結而成[1]。徐艷秋[2]通過研究因虛致瘀理論與DN的相關性進行研究后，認為，本病主要病機特點為本虛標實，脾、腎的虧虛，進而影響到機體濕濁內生，脈絡瘀阻，多次反復后損傷腎絡，形成了虛衰之象。

近年來許多現代中醫學者對DN中醫病機進行了許多探討，如以“毒損腎絡”立論治療DN在臨床上引起了廣泛關注[3]；吳以嶺等[5]指出腎之脈絡從結構上相當于腎小球微血管，符合“絡病”學說中“脈絡”的概念，認為氣陰兩虛是DN的發病基礎；絡脈瘀阻、津凝痰聚是DN的病理環節；絡息成積DN的病理改變。

2 現代醫學對DN的研究 近年來現代醫學研究認為，糖代謝異常、腎血流動力學改變、氧化應激、細胞因子的作用以及遺傳因素等為DN的主要發病機制。于晶等[5]提出糖尿病高血糖會通過直接誘導蛋白激酶 C的活性，增加糖基化終產物以及三酰甘油的生成，導致腎病的發生；或通過血流動力學的改變，引起腎小球高濾過性，剪切應力和微白蛋白尿等，從而導致炎性因子在腎小球的過度堆積、腎小球系膜擴張和腎小球基膜增厚，進而改變腎單位結構。李娜等[6]進一步總結出DN的發生、發展涉及多因素、多環節，是一種嚴重的慢性糖尿病并發癥，糖脂代謝異常、腎臟血流動力學改變以及多種炎癥物質和細胞因子的產生是導致DN的基本機制。腎臟在血糖濃度升高、巨噬細胞大量浸潤、血流動力學紊亂等病理狀態下，使腎臟產生 IL-1、TNF-ɑ、TGF 等炎癥因子，并通過旁分泌、自分泌的方式加劇炎癥反應，進而導致腎小球硬化、腎小管間質纖維化，從而導致腎功能障礙和損害[7]。方歧瑩等[8]對DN的發病機制進行了綜合闡述，指出血糖升高、高血壓、腎小球高濾過、糖基化終末產物增加、蛋白酶C及山梨醇激活，細胞因子的參以及遺傳易感性等被認為是導致糖尿病腎病發生發展的主要因素。

3 大黃治療DN的研究與應用 大黃始載于《神農本草經》，文獻中記載其功效為：“主下淤血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚、留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調中化食，安和五臟”。可瀉下攻積，清熱瀉火，活血祛瘀，清瀉濕熱，解毒，止血。現代醫學通過藥理分析發現大黃中的多種成分(大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚、蘆薈大黃素等)都具有藥理作用，且藥用作用廣泛。臨床上單味大黃、大黃復方制劑及其大黃有效成分已廣泛用于治療DN并取得了顯著療效。如郭俊[9]通過用大黃復方制劑(大黃、煅牡蠣、蒲公英)灌腸加常規治療2型糖尿病腎病慢性腎功能不全患者的療效及分析得出，以大黃為主的中藥灌腸治療能明顯降低DN患者SCr、BUN、UTP、升高腎小球率過率(GFR)，從而改善腎功能，延緩慢性腎功能的進展，改善 DN 患者的遠期預后等。李群等[10]采用補腎祛瘀方(山茱萸、山藥、丹皮、黃芪、丹參、益母草、姜黃、金櫻子、川芎、生大黃等)結合西藥治療糖尿病腎病可有效擴張血管、改善血液高凝狀態、減少蛋白尿、改善腎功能, 提高免疫力，從而達到有效防治糖尿病腎病的作用。都增強等[11]在常規治療的基礎上加用大黃為主復方制成的中成藥“大黃糖腎膠囊”治療早期糖尿病腎病，治療組臨床總有效率達90.63%，治療組顯著優于對照組，(P<0.01)，治療組對尿蛋白排泄率、尿微量白蛋白、24h尿蛋白進行測定，其改善FBG、2hBG、TG、TC明顯優于對照組(P<0.05)，該結論提示：大黃糖腎膠囊對早期糖尿病腎病有顯著治療作用。大黃也進一步被證明對DN患者具有腎臟保護作用，熊智慧[12]在大黃對糖尿病腎病患者血脂及TGF-β1水平的影響研究中通過對60例DN患者隨機分3組，分成8、16、24周治療時長，并觀察其對血脂、及血、尿TGF-β1的影響，結果也證實，大黃能降低DN患者血脂，說明其對DN患者具有腎臟保護作用。相關研究證明，大黃與西藥聯合應用，更能有效改善患者腎功能。李春慶等[13]觀察大黃聯合替米沙坦片治療2型糖尿病腎病的療效，且結論證實大黃聯合替米沙坦可有效降低2型糖尿病腎病蛋白尿、降低血黏度、改善血脂紊亂、保護腎功能。付健陽等[14]通過探討大黃、紅景天、蛹蟲草配伍的中藥復方對I型糖尿病大鼠腎臟的保護作用，其實驗結果表明，該中藥復方能顯著降低患病大鼠的血脂、血糖、尿素氮水平，并增加尿肌酐的排出，進一步得出該中藥復方通過其調脂、降糖、改善微循環等相關作用，進而起到對I型糖尿病大鼠腎臟的保護作用。高宏杰等[15]通過對相關抗炎中藥(如大黃、黃芪、丹參)的研究，探討其在延緩糖尿病腎病的發生發展方面所起的作用，結論也證明大黃等相關的抗炎中藥能有效延緩糖尿病腎病的進展。究其作用機理可能與以下因素有關。

3.1 對細胞因子的調節作用 轉化生長因子-β(TGF-β)是DN復雜的細胞因子網絡中的核心因子。楊君等[16]通過觀察大黃酸和大黃素對人腎小管上皮細胞( HK-2) 增殖及對人TGF-β1基因啟動子活性的作用，得出大黃酸和大黃素能夠抑制人腎小管上皮細胞增殖，當濃度為50ug/mL時對人基因啟動子TGF-β1活性具有一定的抑制作用。龔偉等[17]采用STZ腹腔注射建立糖尿病模型觀察大黃酸對STZ大鼠腎組織TGF-β1及其抗Ⅰ型轉化生長因子β受體(TβRⅠ)、抗Ⅱ型轉化生長因子β受體(TβRⅡ)的作用，結果發現大黃酸可通過降低糖尿病大鼠水平，抑制系膜細胞葡萄糖轉運蛋白1產生及其功能活性，減少TGFβ1的產生，從而下調抗Ⅰ型轉化生長因子β受體(TβRⅠ)、抗Ⅱ型轉化生長因子β受體(TβRⅡ)表達，降低腎內TGFβ1系統活性，延緩DN的發生發展。陶松青等[18]通過制備糖尿病大鼠模型，即對大鼠尾靜脈注射鏈脲佐菌素，從而研究大黃素對患糖尿病大鼠的腎臟結締組織生長因子(CTGF)表達的影響。與對照組相比，糖尿病大鼠24h尿蛋白定量及腎組織CTGF表達顯著增加(p均<0.01)；經治療2、4、8周后，患病大鼠的24h尿蛋白定量和CTGF表達減少(p均<0.05)。表明糖尿病大鼠腎組織CTGF表達增加，大黃素可能通過下調糖尿病大鼠腎臟CTGF表達而達到腎臟保護作用。

3.2 對血糖、血脂代謝的影響 賈忠輝等[19]選擇8周齡糖尿病db/db小鼠進行動物實驗，以觀察大黃酸和苯那普利對糖尿病小鼠腎臟損傷的保護作用，實驗結果研究表明，大黃酸可顯著降低該小鼠的平均血糖水平、改善脂類的代謝紊亂、減輕體重；其穩定腎功能的作用亦比辛伐他汀更有效；故大黃酸被認為是一種與辛伐他汀相比，新的降脂、治療DN的藥物。

3.3 對腎小球系膜細胞的影響 陳建偉等[21]采用鏈脲佐菌素腹腔注射方式制作大鼠DN模型，觀察大黃酸對DN大鼠足突細胞nephrin的影響，實驗結果發現大黃酸治療組大鼠24h 尿蛋白定量明顯下降(p<0.05)，腎功能改善，足突細胞nephrin 表達明顯下降。表明大黃酸對DN 腎臟的保護作用，可能與其能夠抑制足突細胞nephrin 表達有關。郭禹等[22]分別用不同濃度的大黃素、大黃酸刺激用高糖培養的腎小球系膜細胞，從而觀察大黃素與大黃酸對該腎小球系膜細胞凋亡的不同影響，實驗結果顯示，大黃酸對該細胞凋亡的影響程度較大黃素的影響大。從細胞凋亡率的對比中可分析出，大黃酸該細胞的早期凋亡率與晚期凋亡率均多于大黃素。該實驗得出，中低高濃度的大黃酸、大黃素均可誘導腎小球系膜細胞凋亡，但大黃酸的藥效強于大黃素。李學娟等[23]以流式細胞儀等檢測方法，觀察大黃素對高糖培養的腎小球系膜細胞(GMC)增殖、纖維連接蛋白(FN)表達及p38MAPK信號轉導通路的影響，結果發現高糖能夠誘導大鼠GMC 增殖、上調FN的表達以及促進p38MAPK 活化,而大黃素可以抑制高糖誘導的大鼠GMC 增殖、FN 表達與p38MAPK活化。表明大黃素抗糖尿病腎臟纖維化的作用可能與大黃素抑制p38MAPK 信號通路密切相關。

結 論 《醫學衷中參西錄》中提及“:大黃……其力沉而不浮，以攻決為用……兼利小便。”大黃其味苦寒，具有瀉下攻積、清熱瀉火解毒、活血化瘀功效。大黃、大黃提取物及大黃復方制劑治療糖尿病腎病(DN)臨床療效肯定,其作用機理可能與大黃抑制機體細胞因子、血管活性因子，促進血糖、血脂代謝，抑制腎小球系膜細胞增殖或促進腎小球系膜細胞凋亡等因素有關。盡管大黃提取物治療DN的研究涉及上述諸多方面，研究已深入至分子層次，但取得了不少成績，但尚存在一些問題，如有的實驗研究仍滯留在現象的觀察和機制的推測階段，缺乏定量分析及各項指標相互關系的研究，缺少嚴格的科研設計。今后需要把現代最新研究成果與中醫藥防治DN理論體系有機的結合起來，加強多學科之間的綜合研究。

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(收稿2014-11-15；修回2014-12-05)

糖尿病/并發癥 腎病/中醫藥療法 大黃

R587.2

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.04.054

Δ江西省中醫院(南昌330006)