非編碼RNA靶向治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤研究進(jìn)展

郝萱語，李方方，王萍(中國醫(yī)科大學(xué)，沈陽110000)

非編碼RNA靶向治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤研究進(jìn)展

郝萱語，李方方，王萍
(中國醫(yī)科大學(xué)，沈陽110000)

摘要:神經(jīng)膠質(zhì)瘤臨床常用的治療方法效果較差，基因靶向治療是一種新興的治療方法。其中，以microRNAs ( miRNAs)、長鏈非編碼RNA( lncRNAs)等非編碼RNA為治療靶點(diǎn)的治療已成為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的研究熱點(diǎn)。miRNA-21、miRNA-15b、miRNA-124、lncRNAs、小干擾RNA、Piwi相互作用RNA等可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，降低腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。

關(guān)鍵詞:神經(jīng)膠質(zhì)瘤;靶向治療;非編碼核糖核酸;微小核糖核酸

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，惡性程度高、預(yù)后差、病死率高，膠質(zhì)瘤細(xì)胞呈侵襲性生長，目前臨床治療效果均不佳［1］。基因靶向治療是一種新興的治療方法，其中非編碼RNA靶向治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤效果較好。非編碼RNA是一種調(diào)節(jié)因子，參與機(jī)體胚胎發(fā)育、炎癥、物質(zhì)代謝和藥物反應(yīng)性等過程。研究發(fā)現(xiàn)，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、凋亡中起重要作用。非編碼RNA根據(jù)長度可分為19～25 nt的短鏈非編碼RNA［miRNA、小干擾RNA( siRNA)、Piwi相互作用RNA( piRNA)］和約200 nt的長鏈非編碼RNA( lncRNAs)［2］。現(xiàn)將以miRNAs、lncRNAs等非編碼RNA在神經(jīng)膠質(zhì)瘤靶向治療中的研究進(jìn)展綜述如下。

1　 miRNAs

miRNAs定位于癌基因相關(guān)區(qū)域［3］，研究發(fā)現(xiàn)其可能在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。miRNA-326、miRNA-21，miRNA-34a、miRNA-26a等可通過Notch、PI3K/AKT、MAPK等信號通路和PTEN、C-myc等轉(zhuǎn)錄因子作用于下游靶基因和(或)靶蛋白，調(diào)控癌基因或腫瘤抑制基因的表達(dá)，影響膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的細(xì)胞周期、凋亡數(shù)目及細(xì)胞增殖分化，最終抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖及自我更新［4］。Blower等［5］發(fā)現(xiàn)，沉默膠質(zhì)瘤組織中l(wèi)et-7i基因、miR-16、miR-21的表達(dá)可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的藥物敏感性。

1.1 miRNA-21 miRNA-21是一種抗凋亡因子［6］，可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。其可通過EGFR/Akt信號通路影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖［7，8］，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性、耐藥性。膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87中高表達(dá)的miRNA-21能協(xié)同替莫唑胺促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的耐藥性［9］。因此，以miRNA-21為靶點(diǎn)進(jìn)行靶向治療很可能成為治療膠質(zhì)瘤的有效手段。

1.2 miRNA-15b miRNA-15b可與位于3'UTR區(qū)域的CCND1、CCNE1基因結(jié)合，影響腫瘤細(xì)胞周期。Xia等［10］研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中存在miRNA-15b的高表達(dá)，miRNA-15b可使U87細(xì)胞中處于G0/G1期細(xì)胞比例升高，S期比例降低。miRNA-15b可作用于細(xì)胞周期蛋白D1和細(xì)胞周期蛋白E1，影響細(xì)胞周期，說明miRNA-15b可靶向作用于細(xì)胞周期相關(guān)調(diào)節(jié)分子，抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖［10］。另有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-15b可通過導(dǎo)致細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶—細(xì)胞信號調(diào)節(jié)蛋白激酶( MEK-ERK)信號通路失活，影響神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲能力，阻礙新生血管形成［11］。

1.3 miRNA-124研究發(fā)現(xiàn)，間變型星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中miRNA-124的表達(dá)水平明顯降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其可通過介導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白依賴激酶6影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖與分化［12］。高表達(dá)的miRNA-124可抑制轉(zhuǎn)錄激活因子3信號通路，逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞介導(dǎo)的T細(xì)胞免疫抑制作用。動物實(shí)驗(yàn)也表明，轉(zhuǎn)染miRNA-124可導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤的局部微環(huán)境免疫反應(yīng)增強(qiáng)［13］。

1.4其他miRNAs目前發(fā)現(xiàn)的膠質(zhì)細(xì)胞瘤相關(guān)miRNAs有miRNA- 451、miRNA-106a、miRNA-101、

miRNA221/222等，均可作為潛在的治療靶點(diǎn)。

2　 lncRNAs

研究發(fā)現(xiàn)，lncRNAs具有以下調(diào)控作用:表觀遺傳學(xué)調(diào)控、選擇性剪切調(diào)控、轉(zhuǎn)錄前與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、競爭結(jié)合位點(diǎn)［14］，可調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞分化、突觸可塑性等［15］。近年研究較多的lncRNAs主要有母系表達(dá)基因3( MEG3)、H19、結(jié)直腸腫瘤差別表達(dá)基因( cCRNDE)等。

2.1 MEG3 MEG3是第一個被發(fā)現(xiàn)有腫瘤抑制功能的lncRNA，多種腦組織中均可見其表達(dá)，高表達(dá)于垂體中［16］。研究發(fā)現(xiàn)，一些腦腫瘤中不存在MEG3的表達(dá)，提示其可能抑制腫瘤細(xì)胞生長。研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)MEG3的表達(dá)水平能抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡［17］，下調(diào)MEG3的表達(dá)水平可降低p53的活性［18］。

2.2 H19 H19基因是最早被發(fā)現(xiàn)的lncRNA之一，具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的雙重功能。研究發(fā)現(xiàn)，H19的表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤的分化程度有關(guān)，高分化組織中H19的表達(dá)水平明顯高于低分化組織［19］。H19可通過調(diào)節(jié)miRNA-675及非典型鈣黏蛋白CHD13的表達(dá)水平調(diào)節(jié)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲性，還可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子神經(jīng)膠質(zhì)瘤致病基因1 ( GLI1)活性，而GLI1是星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤增殖過程中的關(guān)鍵信號蛋白之一［20］。以上研究提示，H19可神經(jīng)調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤的細(xì)胞增殖及侵襲，可作為潛在靶點(diǎn)應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的靶向治療。

2.3 cCRNDE cCRNDE高表達(dá)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中，且其表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤惡性程度呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，CRNDE與表皮生長因子受體基因的擴(kuò)增密切相關(guān)，但目前二者在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化中的機(jī)制尚不明確。抑制CRNDE的表達(dá)水平可抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期G0/G1阻滯、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，降低細(xì)胞侵襲能力。CRNDE可作用于多條信號通路中，還可通過調(diào)節(jié)miRNA的表達(dá)水平影響細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲。

3　 siRNA

siRNA可特異性抑制靶基因的表達(dá)［21］。研究發(fā)現(xiàn)，siRNA可介導(dǎo)哺乳動物細(xì)胞DNA甲基化和組蛋白修飾，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄基因沉默［22］。由siRNA研究發(fā)展而來的RNA干擾技術(shù)，是目前已證實(shí)的有效腫瘤靶向治療方法。Fan等［23］采用RNA干擾技術(shù)抑制δ表皮生長因子受體的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡率增加，細(xì)胞周期停滯在G2/M期。研究發(fā)現(xiàn)，通過siRNA抑制RUNT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2和半乳糖凝集素3的表達(dá)可明顯抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［24］。Hatano等［24］研究發(fā)現(xiàn)，利用siRNA抑制XIAP作用可明顯逆轉(zhuǎn)U251細(xì)胞對神經(jīng)酰胺藥物的耐藥性。

4　 piRNA

Jia等［31］研究發(fā)現(xiàn)，piRNA-651高表達(dá)于胃癌組織中，抑制piRNA-651的表達(dá)可抑制胃癌細(xì)胞增殖。此外，在結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌中也存在piRNA-651的高表達(dá)。piRNA-49322在宮頸癌細(xì)胞中對轉(zhuǎn)座子的抑制中起重要作用［33］。研究發(fā)現(xiàn)，piRNA-piwi通路在腫瘤干細(xì)胞中高表達(dá)，具有抑制凋亡通路、提高耐藥性、擾亂miRNA系統(tǒng)、維持腫瘤干細(xì)胞的干性與過度甲基化的作用。雖然，臨床現(xiàn)在對piRNA在癌癥發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制尚未完全明確，但是其在許多腫瘤中的高表達(dá)提示其作為包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的腫瘤治療靶點(diǎn)的潛在價值。

綜上所述，miRNAs、lncRNAs等非編碼RNA為治療靶點(diǎn)的靶向治療具有安全性好、療效顯著、細(xì)胞毒性低等優(yōu)點(diǎn)。但臨床尚需進(jìn)一步闡明神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制，尋找有效靶點(diǎn)，篩選特異性靶向性載體，優(yōu)化給藥途徑，延長藥物體內(nèi)作用時間等。

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收稿日期:( 2015-01-22)

文章編號:1002-266X( 2015) 30-0092-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R966

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.30.041