胃腸間質瘤診斷及治療研究進展

隋翔宇，胡三元

(山東大學醫學院，濟南254000)

胃腸間質瘤診斷及治療研究進展

隋翔宇，胡三元

(山東大學醫學院，濟南254000)

胃腸間質瘤(GIST)是最常見的胃腸道間葉源性腫瘤。盡管病理檢查是確診GIST的惟一方法，但對大多數可切除的原發局限性GIST，術前不推薦常規活檢。外科手術仍然是GIST的惟一治愈方法。對局限性可切除、復發轉移GIST，手術仍能使患者獲益。基因檢測不僅對確診GIST非常重要，且有助于判斷靶向藥物治療反應及疾病預后。

胃腸間質瘤；手術切除；基因突變；靶向治療

胃腸間質瘤(GIST)是最常見的胃腸道間葉源性腫瘤，發生率1/10萬～2/10萬。2011年中國腫瘤臨床協作組編寫了GIST中國共識[1]，為臨床診斷及治療GIST提供了重要指南。本文對GIST診斷及治療研究進展作一綜述。

1 GIST活檢原則

GIST臨床癥狀缺乏特異性，病理檢查是確診GIST的惟一方法。GIST血供豐富、質脆、部分腫瘤合并瘤內壞死、出血而呈囊實性，活檢可致腫瘤出血、破潰及播散種植等嚴重后果，所以對于大多數可完整切除的原發局限性GIST術前不推薦常規進行活檢。對于不能切除的疑為GIST者，或局限性GIST擬進行伊馬替尼術前輔助治療，或首診即合并轉移的可疑GIST患者，治療前需活檢以明確診斷[2]。對于術中冰凍活檢，共識不推薦常規進行[1]，只有當術中懷疑GIST周圍淋巴結轉移或手術肉眼不能除外其他惡性腫瘤時，才考慮術中冰凍活檢。

美國NCCN首選超聲內鏡引導下細針穿刺抽吸活檢，該方法由于穿刺針直徑小，導致腫瘤出血的風險極低，且有效避免了經皮穿刺引起針道種植和腫瘤破潰導致腹腔播散轉移的情況，診斷準確率達90%以上[3]。

2 GIST的外科治療

微小GIST(腫瘤直徑<1 cm)盡管可以檢測到KIT或PDGFRA基因突變，但鏡下呈非侵襲性形態，生物學行為表現為自限性生長。小GIST(腫瘤直徑1～2 cm)或微小GIST尸檢中發現率可達20%～30%[4]，這類GIST常見于胃，其他部位較少見；因此，對胃原發小GIST在排除超聲內鏡下高危征象的情況下，可以隨訪觀察。

2.1 手術適應證 ①經活檢證實的腫瘤直徑<2 cm的胃間質瘤，如有超聲內鏡的高危征象(腫瘤邊緣不規則、內部回聲不均勻、局部囊性或實性回聲)，應考慮手術切除；也可在6～12個月復查超聲內鏡，暫不手術。②如胃間質瘤>2 cm或其他部位的GIST，無論腫瘤大小，如確診為GIST均建議手術切除。③局限性GIST不能手術者，或臨床可切除但風險較大，或嚴重影響臟器功能者，可先行伊馬替尼治療(術前需活檢證實診斷)，腫瘤縮小后再手術切除。④對復發患者，如表現為孤立病灶，只要能耐受手術，在手術風險不大的情況下先手術治療，術后再持續藥物治療[5]。⑤急癥手術指征包括：完全性腸梗阻，消化道穿孔，保守治療無效的消化道大出血，腫瘤自發破裂引起的腹腔大出血。

2.2 手術治療原則 原發局限性GIST的手術治療原則：①遵循無瘤原則，確保腫瘤完整切除和切緣陰性。②術中操作輕柔，避免過度擠壓腫瘤，防止腫瘤破裂；③切緣距腫瘤邊緣1 cm左右已經足夠。④ GIST很少淋巴轉移，除非有明確淋巴結轉移證據，否則不必常規清掃淋巴結。⑤由于腫瘤質脆，腹腔鏡手術易引起腫瘤破裂而導致腹腔種植，不常規推薦使用，有經驗的中心可根據腫瘤的部位和大小選擇使用。微創手術的原則和開放手術一致。⑥ GIST區別于早期胃癌，其起源于黏膜下層或肌層，內鏡下切除很難確保切緣陰性，切除太深又有穿孔可能，因此，內鏡下切除不作為常規推薦。

近年來，外科手術在晚期GIST治療中的作用已被重新審視。國外靶向藥物治療后聯合手術切除治療晚期GIST的較大宗回顧分析顯示[6]，部分緩解和疾病穩定的GIST患者術后2 a無進展生存率接近65%，總體生存率接近100%；局限性進展者術后中位無進展生存7.7～12.0個月；而廣泛進展的患者術后中位無進展生存僅3.0～5.6個月。手術前腫瘤控制良好或局限性進展的GIST患者手術并發癥發生率低，術后中遠期療效較好，而廣泛性進展的患者未能從手術中獲益。

3 基因突變檢測在GIST診斷和治療中的應用

3.1 基因突變檢測 1998年Hirota等[7]發現，GIST特征性表達KIT蛋白(CD117)，并存在c-kit基因的功能獲得性突變。2003年Heinrich等[8]發現，部分缺失c-kit基因突變的GIST患者存在血小板源性生長因子受體α(PDGFRα)突變。突變的KIT/PDGFRα可自動磷酸化，進而持續激活導致腫瘤發生。當存在以下情況時需進行基因突變檢測[9]：①所有初次診斷的復發和轉移性GIST，擬行分子靶向治療。②中高度復發風險的GIST手術后，擬行伊馬替尼輔助治療。③臨床上常會遇到CD117和DOG1均陰性的疑難病例，這類患者即使腫瘤形態學上符合GIST表現，也應進行c-kit/PDGFRα基因突變檢測，如果檢測發現存在上述基因突變則GIST診斷成立[1]。④鑒別NF1型GIST、完全性或不完全性Camey三聯征、家族性GIST及兒童GIST。⑤鑒別同時性和異時性多原發GIST。根據GIST中c-kit/PDGFRα基因突變發生的規律，常規的檢測點位應至少包括c-kit基因的第9、11、13、17外顯子及PDGFRα基因第12、18外顯子[1]。

3.2 基因突變與靶向藥物治療 甲磺酸伊馬替尼(格列衛)是一種小分子選擇性酪氨酸激酶抑制劑，其可與KIT蛋白的激酶結構域結合而發揮作用，其作用靶點包括KIT、PDGFR(α、β)和BCR-ABL等，通過選擇性抑制酪氨酸激酶活性、阻斷基因向酪氨酸殘基轉移進而抑制間質瘤細胞的增殖分化。

c-kit基因第11外顯子突變導致相應密碼結構域的改變，對伊馬替尼結合的影響很小，因此，第11外顯子突變的GIST對常規劑量400 mg/d伊馬替尼治療的反應最好[10]；c-kit基因第99外顯子突變的GIST對伊馬替尼反應較11外顯子突變差，通過加大伊馬替尼治療劑量至800 mg/d(國內推薦600 mg/d)，可使這部分病例獲益[11]。NCCN指南和歐洲ESMO指南推薦，c-kit基因外顯子9突變的GIST患者接受800 mg/d伊馬替尼治療，而其他類型接受400 mg/d治療劑量[12]。對于c-kit基因其他外顯子突變和野生型患者應用伊馬替尼治療的效果，由于發病率低，尚缺乏令人信服的數據報道，但野生型GIST如合并Ⅰ型神經纖維瘤，對伊馬替尼治療無效，應避免應用。

GIST中PDGFRα基因最常見的突變形式是D842V，是目前已知在體內外對伊馬替尼和舒尼替尼均原發耐藥的突變[13]。這是臨床上給予GIST患者伊馬替尼治療前進行基因突變檢測的一個主要原因。但值得一提的是，PDGFRα基因D842V突變多發生于胃，預后普遍良好[14]。

研究發現，在接受伊馬替尼治療1～3 a后，有50%～70%患者可能出現疾病進展[11]。大量研究證實，c-kit基因的繼發突變是導致伊馬替尼耐藥的主要原因。突變往往是在原有突變的基礎上，出現新的位點突變，如c-kit基因第13、17外顯子的突變，可以改變KIT蛋白的第1和第2個激酶的結構域，影響伊馬替尼的結合，導致耐藥的發生[15]。

蘋果酸舒尼替尼是伊馬替尼治療失敗的GIST首選二線治療藥物，包括c-kit基因第9外顯子突變GIST、野生型GIST和存在V654A及T670I的繼發突變GIST在內的多種GIST亞型有可能從舒尼替尼治療中獲益[16]。劉星等[17]研究顯示，c-kit基因第9外顯子突變者舒尼替尼的治療效果優于外顯子11突變者。但是，關于舒尼替尼耐藥的報道越來越多。c-kit基因D816和D860位點突變導致酶自身活化可能是舒尼替尼耐藥的原因之一[18]。

3.3 基因突變與預后評估 研究大多認為：①存在c-kit基因第11外顯子突變的GIST患者預后差于c-kit基因11外顯子野生型的GIST。② c-kit基因第9外顯子突變的GIST集中發生于小腸，預后差[19]。③存在c-kit基因刪失/插入突變的GIST患者預后差于錯義突變的GIST。④ c-kit基因557/558號密碼子刪失突變的GIST有較高的術后復發和轉移率，其預后差于PDGFRα 突變或c-kit基因第11外顯子突變者[20]。⑤ PDGFRα基因突變主要形式為18外顯子突變，多發生于胃GIST，核分裂象計數普遍較低，預后較好[14]。部分GIST存在PDGFRα基因第14外顯子突變，該突變形式同樣集中于胃間質瘤，形態學上以上皮樣細胞為主，具有良性生物學行為[21]。李超億等[22]發現，突變型GIST預后優于野生型GIST，但基因突變并非預后的獨立影響因素。可見c-kit/PDGFRα基因突變與GIST預后之間的聯系還有待進一步的研究證實。

4 GIST術后輔助治療的隨訪及時限

Joensuu等[23]報道，GIST術后使用伊馬替尼輔助治療3 a組，其5年生存率明顯優于伊馬替尼治療1 a組。因此，使用伊馬替尼400 mg/d輔助治療的時間延長至3 a，成為高危GIST輔助治療的新標準[1]。且SSGXVⅢ試驗結果顯示，3 a伊馬替尼輔助治療不會增加二次耐藥的發生率，如果患者出現復發或轉移也是因為疾病的惡性程度所導致，而并非二次耐藥導致的疾病進展，再次使用伊馬替尼仍舊能夠控制病情。因此，對于輔助治療后復發的患者可考慮再次使用伊馬替尼400 mg/d。

GIST患者術后無復發生存率的全球數據顯示，GIST的復發風險在術后20 a持續存在。現階段對3 a輔助治療的GIST患者的監測方案推薦：伊馬替尼輔助治療前3 a，每6個月復查1次CT；隨訪第4年和第5年為復發高峰期，每3～4個月復查1次CT；隨訪第6～10年，每6～12個月復查1次CT。盡量使用MRI、US或PET-CT復查；每1～3個月進行隨訪和血液學檢查。SSGXVⅢ/AIO試驗結果顯示，輔助治療3 a相較于1 a能進一步延緩復發，但3 a輔助治療停止后，復發率再次升高，似乎說明3 a仍不是輔助治療的最終時間[23]。對任何風險級別的GIST，最佳的輔助治療持續時間和隨訪方案仍處于邊治療邊總結中。

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