重癥急性胰腺炎腸黏膜屏障功能障礙治療進展

陳珊珊，肖國輝，李　麗，彭文靜（.四川醫科大學04級碩士研究生，四川　瀘州　646000；.四川醫科大學附屬中醫醫院，四川　瀘州　646000）

重癥急性胰腺炎腸黏膜屏障功能障礙治療進展

陳珊珊1，肖國輝2，李麗2，彭文靜1
（1.四川醫科大學2014級碩士研究生，四川瀘州646000；2.四川醫科大學附屬中醫醫院，四川瀘州646000）

腸黏膜屏障功能障礙（intestinal barrierdysfunetion，IBD）好發于重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），且常由于長期禁食、腸道動力紊亂、炎性反應、腸黏膜上皮細胞過度凋亡等［1］造成腸道細菌、內毒素通過門靜脈和腸系膜淋巴結移位導致繼發感染，從而誘發易位繼發全身炎性反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），從而誘發多器官功能衰竭。完整的腸黏膜屏障包括機械、化學、免疫、生物屏障及胃腸運動。正常情況下，腸道細菌及內毒素不能通過腸黏膜屏障，但SAP時由于炎性細胞因子的釋放，腸黏膜通透性增加，腸黏膜屏障的完整性遭到破壞，腸道細菌移位，內毒素進入循環系統，從而引起多器官的功能衰竭。SAP腸黏障功能損傷是由多種原因導致的，原因可分為缺血缺氧及缺血再灌注，炎性因子內毒素的刺激，免疫缺陷及菌群失調，腸黏膜營養障礙及腸動力缺乏［2］。

1　西醫治療

1.1改善腸黏膜缺血缺氧狀態

SAP時腸黏膜處于缺血缺氧狀態，黏膜屏障受到破壞，腸道屏障通透性增高。尚占民等［3］通過動物實驗發現SAP時腸黏膜氧代謝障礙，且機體處于應激狀態時腸組織的耗氧量增加，無氧代謝加強，腸黏膜酸中毒，pH值降低，增加了腸黏膜的通透性。陳建中等［4］通過動物實驗證明SAP時腸血流量顯著降低，并推斷單純缺血、缺氧再灌注損傷腸黏膜，可導致腸黏膜通透性增高，最終致細菌移位。

早期腸內營養（enteral nutrition，EN）有助于增加腸黏膜灌注，糾正缺血缺氧狀態及促進腸蠕動，能有效維持腸黏膜屏障功能完整性。而經空腸給藥對胰腺的刺激小，可以保證胰腺休息，待胃腸功能有所恢復才能進行EN，其配方主要為要素配方或半要素配方［5］。谷氨酰胺為小腸黏膜、淋巴細胞的能量來源。鐘欣等［6］通過對國際和國內4篇RCT研究的Meta分析論證了早期腸內、靜脈使用谷氨酰胺能減少SAP的病死率，證實了谷氨酰胺保護腸屏障的有效性。另外，使用前列腺素E1、血小板活化因子拮抗劑等血管活性藥物不僅可改善胰腺微循環，還可改善腸道黏膜血液循環，維持腸黏膜完整［7］。

1.2調節腸道菌群

引起繼發感染的細菌主要來源于腸道，并以大腸埃希菌為主的G-桿菌為主。SAP時腸道菌群出現明顯紊亂，同時伴隨小腸動力明顯下降，細菌過度繁殖，釋放大量內毒素［8］。

運用微生態制劑可調節腸道菌群，使大腸桿菌數目減少，雙歧桿菌數目增多，改善腸道屏障功能，從而提高機體免疫力，減少SAP的重大并發癥的發生［9］。

預防性使用抗生素尚存在爭議，但對膽源性胰腺炎或合并其他部位感染應考慮使用，臨床常使用甲硝唑或喹諾酮類［5］。而喹諾酮類抗菌藥主要針對革蘭氏陰性菌菌群，給藥期間形成耐藥菌的情況很少，可將其用于預防或治療胃腸道細菌感染［10］。

1.3防止炎癥反應加重

楊軍等［11］研究表明，腸黏膜功能障礙與炎癥因子表達水平呈正相關性。腸道黏膜屏障失功能很可能加重炎癥反應，相反，促炎因子的降低有利于SAP感染的控制。蔡陽等［12］通過動物實驗研究證實，骨髓間質干細胞靜脈移植與動員能通過細胞因子和調節蛋白抑制細胞凋亡、抗炎癥反應，從而維持腸黏膜屏障完整性，有效減輕SAP腸黏膜損傷。張心靈等［13］發現通過強化胰島素治療可改善微循環，并抑制組織因子的水平，抑制血小板聚集和血管壁的炎性反應，發揮抗炎效應。

1.4促腸道免疫功能的改善

腸黏膜的營養70%來自于腸內營養物質。SAP時，由于長時間禁食，腸黏膜營養障礙，加上應激狀態，機體分解代謝加強，大大增加了對營養物質的需求，導致腸黏膜營養障礙加重，腸黏膜免疫細胞能量供應障礙。Alverdy J等［14］通過動物實驗發現腸道營養不良的大鼠腸道集合淋巴組織的功能顯著下降。營養不良還可直接抑制機體T淋巴細胞的免疫功能，減弱腸黏膜的細胞免疫。

早期腸內營養可明顯改善腸道免疫功能。谷胺酰氨、精氨酸等營養物質的缺乏導致了相關腸黏膜免疫細胞、生長、成熟障礙，可以抑制淋巴細胞增殖及巨噬細胞吞噬。動物實驗也證實谷氨酰胺能改善免疫功能［15］。劉俊等［16］通過臨床病例觀察到，通過早期腸內營養患者營養狀況指標如血清蛋白、清蛋白均上升，免疫狀況指標如NK，IgG，CD3均升高。

另外，免疫調節劑也可調節腸道功能。SAP早期機體呈免疫過激狀態，可酌情使用免疫抑制劑，以減少MODS發生，降低病死率。后期機體呈免疫抑制狀態，可選用中成藥等免疫增強劑進行免疫調節［7］。

2　中醫治療

SAP屬中醫“腹痛”“脾心痛”“胃心痛”等范疇。《素問·五常政大論》云：“少陽司天火氣下臨，肺氣上從，心痛，胃脘痛，厥逆，膈不通。”SAP初期為氣滯食傷或脾胃郁熱，進展期為實熱內蘊、邪正劇爭、毒瘀互結，緩解期為脾胃虛損、氣陰兩虛。因其病情復雜，初期常氣滯、血瘀、濕阻、熱結、毒蘊兼夾或相互轉化，后期正氣虛弱、虛實夾雜、本虛標實。

SAP急性期的主要治法為理氣祛濕、通里攻下、活血化瘀、清熱解毒，活血、通里并舉，清熱、祛瘀兼用。緩解期常為健脾和胃，益氣養陰。

2.1下法

常用于結胸里實期，此期主要以少陽陽明合病或陽明腑實為主證。據“六腑以通為用，以降為和”理論，SAP急性期時，腑氣不通，腸道傳導功能失常，通降失常，熱實結于陽明，出現邪實熱盛。漢代《傷寒雜病論》大柴胡湯證、厚樸三物湯證、大承氣湯證等方反映了本證的特征。

大黃性味苦寒，主要功效為瀉下攻積，清熱瀉火，涼血解毒，活血祛瘀。現代研究證實大黃能促進腸蠕動，排出腸內腐敗物質和毒素，并改善胰腺微循環，增加組織灌流量，降低腸壁通透性、抑制炎癥反應及胰酶活性，促進胃腸道新陳代謝的恢復。通過單味大黃及有效成分和復方的不同劑量，不同給藥途徑可實現改善腸黏膜微循環。肖都、董一飛等［17，18］通過空腸營養管注入生大黃煎液可有效預防腸衰竭。余雪紅等［19］證明通過中藥深部結腸灌腸可增加有效吸收面積，延長藥液停留時間，促進腸道功能恢復。陳晶晶等［20］通過生大黃水胃管注入、高位灌腸配合芒硝袋外敷治療有效。趙冬雨、邱智輝等［21，22］通過不同劑量的大黃煎液胃灌注或灌腸治療，證實大劑量大黃制劑效果更佳。

2.2清法

SAP進展期常并發高熱，多屬熱毒瘀結，壅滯不解，繼而熱盛肉腐，成癰成膿。唐文富等［23］使用仙方活命飲和桃紅四物湯兩方合用口服或者管喂治療重癥急性胰腺炎非感染性發熱患者41例，有39例體溫恢復正常，一般情況明顯好轉。

SAP進展期，常為氣結里實，濕、熱、瘀、毒搏結，治療上清法常與下法同用。歐迎躍［24］使用經驗方柴黃湯取汁胃管注入，取黃芩、黃連清熱解毒，大黃瀉下攻積，柴胡和解少陽、疏肝利膽之功效。治療后腹痛體征明顯緩解，淀粉酶、體溫、白細胞計數降低。

李剛等［25］證實重癥急性胰腺炎非感染性高熱30例患者進行痰熱清清注射液治療后體溫28例正常，一般情況明顯好轉。

2.3消法

瘀、毒貫穿于SAP整個病程的基本病機，治療當重在解毒消瘀。清胰湯具有清熱解毒，活血消瘀作用。臨床研究表明，清胰湯治療急性胰腺炎能明顯減輕內毒素血癥，防止腸道細菌移位。有研究表明大黃對IL2、IL6、IL8等細胞因子與內毒素有清除作用［26］。尹小青、孫明良等［27，28］證實清胰湯可促進腸蠕動，緩解中毒性腸麻痹，促進內毒素排泄，防治繼發性感染。熊小蘭等［29］用西藥常規對癥治療，加用清胰湯胃管注入，可促進腸道功能恢復，減輕急性炎癥反應綜合征，促進胰腺修復。

血必凈注射液成分為紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸。研究表明，血必凈注射液能阻止TNF-a，IL-6的釋放，并增強單核細胞人白細胞DR抗原的表達，調節免疫功能，具有降低內毒素水平和改善人體免疫功能的雙重藥理作用［30］。

芒硝瀉熱通便、軟堅散結，外治消瘡癰腫痛，芒硝外敷全腹，可刺激大腸形成高滲鹽溶液，腸內水分增加，擴張腸管，增加腸蠕動，促進排便，減少腹脹癥狀［31］。

2.4溫法

所謂“寒邪之在中下二焦，非下則實不去，非溫則寒不開。”《金匱要略》大黃附子湯具有溫經散寒、通便止痛的功效，主要用于急性闌尾炎、急性腸梗阻、膽絞痛、慢性痢疾、尿毒癥等疾病的治療。但其作用機制尤其是分子水平的作用靶點尚不明確。大黃附子湯的成分有大黃素、烏頭堿以及細辛醚等。路小光等［32］通過研究中藥大黃附子湯對重癥急性胰腺炎（SAP）大鼠細胞因子的影響，發現大黃附子湯通過下調TNF-α、IL-β和及IL-18等促炎細胞因子的釋放，清除循環中已產生的炎性因子，打斷SAP的“瀑布式”反應，平衡促炎和抗炎細胞因子，減輕了腸黏膜屏障損傷，阻止了SAP的發生、發展。劉立昌等［33］根據重癥急性胰腺炎正邪演變規律，認為發病初期以氣血敗亂為主，急當益氣回陽固脫為主，兼以通下。故以清胰湯加附子寒溫并用，30例中有26例癥狀、體征全部消失。

2.5補法

SAP緩解期常為邪去正虛，氣血兩虛，脾胃虛弱。治宜健脾和胃，益氣養陰。田影等［34］實驗證明參芪扶正注射液可明顯增加SAP大鼠冠脈血流量，促進側支循環開放和心肌供氧能力的改善，有抑制因缺血缺氧誘導細胞凋亡的作用，并且對心肌具有明顯保護作用。四君子湯具有補氣健脾，平補脾胃的功能。阮仕榮等［35］通過動物實驗證實，四君子湯能改善脾虛癥狀，促進胃腸細胞形態結構恢復，有效保護腸黏膜的吸收、屏障作用。顧群浩等［36］研究表明，腸外營養加用大黃四君子湯內服后，大鼠腸黏膜、絨毛厚度及隱窩深度明顯改善，肝臟、脾臟、腸系膜淋巴結細菌培養陽性率明顯降低，證實了大黃四君子湯對發生SAP時的腸黏膜屏障有保護作用。龔翰林等［37］運用脾主升清理論治療SAP，為補法在SAP早期維持腸黏膜功能的應用提供了理論依據。

3　總 結

雖然SAP腸黏膜屏障障礙的西醫治療在早期腸內營養、調節腸道菌群、腸道營養、免疫功能等方面已取得部分進展，但其具體機制尚處于探索階段。中醫治療，常是幾法合用，通里、攻下并舉，祛瘀、清熱兼用，采用單味中藥或配伍使用，配合西醫多靶點、多途徑綜合治療，對阻止SAP的發生、發展有明顯優勢。從醫療發展、治療效果來看，中西醫結合治療SAP的腸黏膜功能障礙具有廣闊的前景。

［參考文獻］

［1］王湘英，張興文，肖彥，等.清胰湯對急性出血壞死性胰腺炎腸道細菌及內毒素移位的影響［J］.中國普通外科雜志，2010，19（3）：255-258.

［2］高金生，楊書良.腸黏膜屏障損傷的原因與機制研究進展［J］.世界華人消化雜志，2009，17 （15）：1540-1544.

［3］尚占民，王寶恩，張淑文.急性重癥胰腺炎大鼠腸黏膜內pH及氧代謝的改變［J］.中國危重病急救醫學，2001，13（4）：226-228.

［4］陳建中，戴植本.重癥急性胰腺炎腸微循環的改變與細菌移位關系的實驗研究［J］.中華外科雜志，1998，36（z1）：47-49.

［5］許愛平，李淑德.重癥急性胰腺炎治療研究進展［J］.世界華人消化雜志，2010，18（3）：213-216.

［6］鐘欣，梁翠平，龔妹.腸外應用谷氨酰胺治療重癥急性胰腺炎的Meta分析［J］.華西醫學，2014，29 （3）：483-487.

［7］崔云峰，屈振亮，齊清會，等.重癥急性胰腺炎中西醫結合診治指南（2014年，天津）［J］.中國中西醫結合外科雜志，2014，20（4）：59.

［8］Dervenis C，Smailis D，Hatzitheoklitos E.Bacterial translocation and its prevention in acute pancreatitis ［J］.Journal of hepato-biliary-pancreatic surgery，2003，10（6）：415-418.

［9］楊春輝，宋彬彬，王久英，等.微生態調節劑在急性重癥胰腺炎治療中的療效觀察［J］.中國藥物經濟學，2014，9（4）：230-231.

［10］仲兆金.喹諾酮類藥物對腸道生態學的影響［J］.國外醫藥（抗生素分冊），2001，22（2）：81-83.

［11］楊軍，顧元龍，姜東林，等.重癥急性胰腺炎患者早期腸屏障失功能與炎癥反應［J］.肝膽胰外科雜志，2014，26（3）：177-180.

［12］蔡陽，陸貝，項愛齋.骨髓干細胞移植加動員在重癥急性胰腺炎大鼠小腸黏膜細胞凋亡中的調節作用［J］.醫學研究雜志，2012，41（8）：48-50.

［13］張心靈，陳力，黎檀實.強化胰島素治療在危重病中的應用［J］.世界急危重病醫學雜志，2007，4 （6）：2173-2176.

［14］Alverdy J，Zaborina O，Wu L.The impact of stress and nutrition on bacterial–host interactions at the intestinal epithelial surface［J］.Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care，2005，8 （2）：205-209.

［15］Zou X，Chen M，Wei W，et al.Effects of enteral immunonutrition on the maintenance of gut barrier function and immune function in pigs with severe acute pancreatitis［J］.Journal of Parenteral and Enteral Nutrition，2010，34 （5）：554-566.

［16］劉俊，夏強，裘正軍.重癥急性胰腺炎的早期腸內營養支持［J］.腸外與腸內營養，2004，11 （4）：229-231.

［17］肖都，張永根，劉怡，等.鼻腸管與胃管注入生大黃治療重癥急性胰腺炎的療效比較［J］.實用醫學雜志，2014，30（13）：2102-2104.

［18］董一飛，華德林.空腸營養管注入生大黃對預防重癥胰腺炎患者腸衰竭的影響［J］.中國中醫急癥，2013，22（3）：470-471.

［19］余雪紅，王家香，陳宇.重癥急性胰腺炎患者中藥深部結腸灌腸臨床研究［J］.瀘州醫學院學報，2012，35（1）：107-109.

［20］陳晶晶，吳浩.大黃，芒硝輔助治療重癥急性胰腺炎臨床觀察［J］.中國中醫急癥，2013，21 （12）：2006.

［21］趙冬雨，邢惠芝，成麗婭，等.生大黃對重癥急性胰腺炎患者腸道功能恢復的影響［J］.貴陽醫學院學報，2014，39（1）：48.

［22］邱智輝.不同劑量生大黃治療急性重癥胰腺炎40例［J］.河南中醫，2014，34（11）：2174-2175.

［23］唐文富，萬美華，黃熙.清熱解毒法治療重癥急性胰腺炎非感染性高熱41例［J］.陜西中醫，2005，26（3）：195-196.

［24］歐迎躍.柴黃湯治療重癥急性胰腺炎33例［J］.河南中醫，2013，33（6）：924-925.

［25］李鋼，王雨龍.痰熱清注射液治療重癥急性胰腺炎非感染性高熱30例［J］.中國中醫急癥，2009 （10）：1698-1699.

［26］陳德昌，景炳文，楊興易，等.大黃對危重癥患者胃腸道的保護作用［J］.中國危重病急救醫學，2000，12（2）：87-90.

［27］尹小青，粱尚恩.清胰湯綜合治療急性重癥胰腺炎的觀察［J］.內蒙古中醫藥，2013，32（1）：20-21.

［28］孫明良.生長抑素聯合清胰湯治療重癥急性胰腺炎療效分析［J］.肝膽胰外科雜志，2011，23（2）：163-164.

［29］熊小蘭，林波，曹天生.中藥清胰湯聯合思他寧治療重癥急性胰腺炎的臨床觀察［J］.中國現代藥物應用，2012，6（2）：7-8.

［30］陳齊紅，鄭瑞強，林華，等.血必凈注射液治療膿毒性休克的前瞻性隨機對照研究［J］.中國中西醫結合急救雜志，2007，14（6）：364-366.

［31］李福軍，付慶江，馬向明.中西醫結合治療急性酒精性胰腺炎36例療效觀察［J］.河北中醫，2010，32（6）：881-882.

［32］路小光，戰麗彬，曲明陽，等.大黃附子湯對重癥急性胰腺炎大鼠細胞因子的影響［J］.中國中西醫結合急救雜志，2004，11（6）：352-354.

［33］劉立昌，李耀芳.寒溫并用治療重癥急性胰腺炎的臨床體會［J］.深圳中西醫結合雜志，2009，18 （6）：367-368.

［34］田影，尤勝義，李楠，等.參芪扶正注射液對重癥急性胰腺炎大鼠心肌保護的作用［J］.中國中西醫結合外科雜志，2013，18（6）：577-580.

［35］阮仕榮，尤忠義.四君子湯對燒傷豚鼠早期代謝營養的影響［J］.中華整形燒傷外科雜志，1994，10 （3）：201-205.

［36］顧群浩，張曉東，沙盈盈，等.大黃四君子湯對重癥胰腺炎大鼠腸黏膜屏障的保護作用［J］.上海中醫藥大學學報，2009，23（2）：64-66.

［37］龔翰林，李娟.從脾主升清理論探討中醫治療重癥急性胰腺炎機理研究進展［J］.西部醫學，2013，25（9）：1431-1432.

［收稿日期］2015-06-26

［通訊作者］李 麗

［基金項目］瀘州醫學院自然科學基金（瀘醫院科［2013］61號）

［中圖分類號］R269

［文獻標識碼］A

［文章編號］1004-2814（2015）09-0872-03