t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)急性早幼粒細胞性白血病1例并文獻復習

孫明，劉琳，路明(淄博市臨淄區人民醫院，山東淄博255400)

t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)急性早幼粒細胞性白血病1例并文獻復習

孫明，劉琳，路明
(淄博市臨淄區人民醫院，山東淄博255400)

摘要:目的分析t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)急性早幼粒細胞白血病(APL)的診斷及治療。方法報告1例t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21) APL患者的診斷及治療情況。結果患者女，27歲，因發熱20余天、牙齦出血3 d入院。入院檢查: WBC 4.41×109/L，骨髓早幼粒細胞占85.5%，細胞核規則，Auer's小體多見。染色體核型: 46，XY，t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)。給予全反式維甲酸、亞砷酸治療，以及4個周期IA方案(去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷)化療。查PML/RARa融合基因陰性，染色體未見異常，療效評估為完全緩解。結論t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21) APL根據臨床癥狀、體征及染色體等檢查可明確診斷，ATRA、ATO雙向誘導聯合含蒽環類藥物化療效果好。

關鍵詞:急性白血病;易位;遺傳;抗腫瘤藥物;化學治療

急性早幼粒細胞白血病(APL)是血液系統惡性疾病［1，2］，約90%的患者具有高度特異性的細胞遺傳學標志，如t(15; 17)(q22; q21)［3］。具有單純t(15; 17)(q22; q21)的APL患者對全反式維甲酸(ATRA)、亞砷酸(ATO)治療反應好，完全緩解(CR)率高，5年生存率達80%以上［4］。但5%～10%的APL患者伴非t(15; 17)的其他細胞遺傳學異常，如t(5; 17)(NPM/RARa)、t(11; 17)(PLZF/RARa)，這兩種類型的APL對ATRA耐藥，預后差［5］。2013年7月19日我們收治1例t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21) APL患者，治療效果較好?，F報告如下。

1　病例資料

患者女，27歲，因發熱20余天、牙齦出血3 d，于2013年7月19日入院。入院查體:貧血貌，胸腹部皮膚散在出血點，淺表淋巴結無腫大，肝脾未腫大。入院后血常規: WBC 4.41×109/L，Hb 65.0 g/L，PLT 9.0×109/L。凝血五項: D二聚體21.45 mg/L，余未見異常。骨髓形態學:粒系增生極度活躍，以異常早幼粒細胞為主(85.5%)，胞質顆粒致密粗大，Auer's小體多見。外周血早幼粒細胞30%。免疫組化:過氧化物酶(POX)染色強陽性，CD117陽性細胞占有核細胞總數53.4%。染色體核型: 46，XY，t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)。PML/RARa/ABL融合基因占24.05%。臨床診斷:伴t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)易位的APL。7月23日給予雙誘導治療，即口服ATRA，20 mg/次，3次/d;靜滴ATO，10 mg/次，1次/d。每日復查血常規，WBC進行性升高。7月28日WBC 33.69×109/L，口服羥基脲(1.0 g/次，2次/d)治療，效果欠佳; 8月8日WBC 73.06×109/L，同時給予柔紅霉素(20 mg/d×6 d)化療，8月10、15、19日WBC分別為40.5×109/L、6.2×109/L、2.12×109/L。7月30日、8月3日、8月12日復查外周血象，早幼粒細胞占40%、30%、0。8月19日停用ATO，繼續應用ATRA。8月20日復查骨髓象，早幼粒細胞占1%。給予4周期IA方案(去甲氧柔紅霉素10 mg第1～3天、阿糖胞苷200 mg第1～7天，21 d為1周期)化療后，復查PML/RARa融合基因陰性，染色體未見異常，療效評估為CR［15］。化療前后骨髓細胞形態見插頁Ⅴ圖17。

2　討論

研究發現，染色體t(15; 17)導致PML/RARa融合基因形成是APL發病的主要原因之一，而PML/RARa融合基因是ATRA、ATO治療的共同作用靶點［6］。研究發現，ATRA聯合ATO治療APL具有協同作用，雖然不能在目前標準治療的基礎上進一步提高CR率，但可以提高緩解質量，如縮短達CR時間、獲得更低的微量殘留水平，并降低遠期復發率［7］。在雙誘導治療過程中，目前存在爭議較大的不良預后因素為細胞形態及分子生物學類型［8］。Tarkanyi等［9］報道，粗顆粒和細顆粒ALP患者初診時WBC、PLT、WBC最高值及持續時間、DIC發生率等差異均有統計學意義，細顆粒ALP患者達CR時間明顯延長，但早期病死率、CR率兩者無明顯差異;提示細顆?；颊卟∏閮措U，但給予恰當的處置，早期可獲得與粗顆?；颊呦嗤腃R率［10］。文獻報道，融合基因S(+ )型比融合基因L(+ )型ALP患者預后差，融合基因S(+ )型主要通過影響誘導治療中高WBC、高DIC發生率、延長達CR時間以降低CR率，是不良預后因素之一［11］。

Shen等［12］研究發現，臨床上一些難治/復發APL與t(15; 17)的克隆性分子遺傳學相關，與附加細胞遺傳學異常無相關性。在其他血液病中，包括除APL外其他類型的急性髓系白血病中，附加染色體異常是一個重要的不利預后因素;因此，具有變異易位及附加染色體異常的APL患者往往預后較差［13］。但在誘導治療療效分析中，聯合誘導治療并未提示附加及復雜核型為預后不良因素［14］。其原因可能為:①附加核型及附加染色體異常通過影響復發率來影響長期生存;②附加核型確實影響短期療效，但ATO聯合ATRA誘導治療抵消了附加染色體異常及復雜核型這一不良預后因素［15］，但此論點尚需證實。

既往研究證實，ATRA進入白血病細胞核后，與其直接受體RARa結合，而RARa作為核轉錄因子激活其下游基因的轉錄，進而激活C/EBPβ、抑制cmyc，誘導一系列下游基因的改變，從而啟動細胞分化過程，升高WBC。ATO通過何種機制靶向作用于PMLRARa融合基因，尚不明確。但有研究表明，ATO與ATRA雙誘導治療的協同作用，促進對ATRA耐藥的急性早幼粒白血病細胞分化。在誘導分化后，WBC可明顯升高。臨床上通常使用細胞毒性藥物來降低WBC，如羥基脲、阿糖胞苷等，以防止維甲酸分化綜合征的發生。本例雖給予羥基脲降低WBC治療，但療效欠佳;及時給予含蒽環類藥物聯合化療后，血液學完全緩解。本例羥基脲降WBC效果欠佳的原因，考慮主要為具有附加染色體核型白血病細胞經ATO與ATRA雙誘導后，分化為成熟細胞，對羥基脲治療敏感性欠佳，但確切機制有待進一步研究。

總之，t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21) APL根據骨髓、染色體等檢查可明確診斷，ATRA、ATO雙向誘導聯合含蒽環類藥物化療，可取得良好療效，但還需大量實驗及臨床資料支持。

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(收稿日期:2014-10-25)

文章編號:1002-266X(2015) 20-0089-02

文獻標志碼:B

中圖分類號:R733.71

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.20.037