慢性阻塞性肺疾病與2型糖尿病的關系

章穎妹，徐曉玲(.安徽醫科大學研究生學院0級，合肥 3003； .安徽省立醫院呼吸內科，合肥 3000)

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慢性阻塞性肺疾病與2型糖尿病的關系

章穎妹1，徐曉玲2(1.安徽醫科大學研究生學院2012級，合肥 230032； 2.安徽省立醫院呼吸內科，合肥 230001)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)與2型糖尿病(T2DM)是2種常見和多發的慢性疾病，而COPD 可作為T2DM患病的一種新型危險因素。本文通過相關激素使用、炎癥和氧化應激、肥胖和相關脂肪因子等對COPD與T2DM的多種病理生理改變，探討COPD參與T2DM發生與發展的可能的機制，為COPD并發糖尿病的防治提供新線索。

慢性阻塞性肺疾??； 2型糖尿病； 糖皮質激素； 炎癥細胞因子； 氧化應激； 肥胖

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以持續氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其氣流受限多呈進行性發展，與氣道和肺組織對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常慢性炎癥反應有關。近年來研究[1-2]發現，COPD不僅僅表現為氣道和肺的異常炎癥反應，也有顯著的全身效應，常并存的其他肺外表現有心血管疾病、高血壓、骨質疏松、焦慮和抑郁、肺癌、感染、代謝綜合征及糖尿病等。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是內分泌系統常見病與多發病，其病因與發病機制尚未完全闡明，通常認為是由遺傳因素及環境因素共同作用而形成，而有研究[3]表明炎癥參與了T2DM發病機制。臨床流行病學資料[4-5]顯示，可以被認為是T2DM患病的一種新型危險因素。本文通過閱讀相關臨床流行病學以及病理生理改變等文獻，闡述COPD參與T2DM發生與發展的可能機制。

1 糖皮質激素

糖皮質激素作為一種抗炎藥物，用于COPD的治療一直是備受爭議的研究熱點。臨床上應用糖皮質激素方式通常采用吸入(穩定期COPD)和全身(急性加重COPD)治療。Walters等[6]在Cochrane 系統綜述中發現，急性加重的COPD患者經全身(口服或注射)短期應用糖皮質激素治療后能改善患者肺功能及呼吸困難，顯著降低了治療失敗和需要額外的醫療，縮短了住院時間，但是高血糖的風險也顯著增加(OR=4.95，95%CI2.47～9.91)。在穩定期COPD患者長期(半年以上)吸入糖皮質激素，能夠減少疾病加重頻率，生活質量可能改善，FEV1下降[7]，雖然糖尿病或高血糖風險無顯著性增加[8]，但由于增加了口腔念珠菌感染、肺炎、聲音嘶啞及骨密度減低等風險，故近期GOLD中均明確提出：長期口服或吸入糖皮質激素不推薦應用于COPD穩定期患者[2]。Suissa等[9]研究發現，高劑量吸入糖皮質激素可增加糖尿病的發病和進展的風險(如氟替卡松1 000 μg·d-1的RR為1.64，95%CI1.52～1.76，或更多劑量的激素RR為1.54，95%CI1.18～2.02)。因此，COPD人群中接受過高劑量吸入或全身應用糖皮質激素治療是引起糖尿病新發的因素之一。可能與大量糖皮質激素促進肝糖原異生，并有拮抗胰島素作用，減少外周組織對葡萄糖的利用，肝葡萄糖輸出增加，引起糖耐量減低有關。

2 全身性炎癥反應

正如前文介紹，COPD常并存的其他肺外表現可能與COPD增加全身性炎癥反應有關，Rana等[10]對患哮喘或COPD女性的大樣本前瞻性研究資料發現，COPD人群中T2DM風險增高，但哮喘人群中卻沒有增加相關風險，他們推測COPD與哮喘之間的炎癥與細胞因子不同，因此導致出現不同的結局。Liu等[11]發現，與哮喘患者比較，COPD患者的血清及呼出氣冷凝液(Exhaled breath condensate,EBC)中細胞介素-8(IL-8)水平明顯升高。Gan等[12]研究發現，包括腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-6、IL -8、IL-18、C反應蛋白(CRP)等炎癥細胞因子濃度在COPD患者的血循環中升高，并且在病情加重時更顯著。YKL-40是屬于殼質酶蛋白家族的一種糖蛋白，在單核細胞分化或激活巨噬細胞過程中起關鍵作用，被認為是一種新的炎癥標志物。有研究[13-14]發現，COPD患者血清中YKL-40濃度升高，與FEV1/預計值(%)呈負相關，且YKL-40濃度水平與疾病嚴重程度及病死率相關。這些研究都表明COPD存在持續的全身性炎癥，且相關炎癥水平與COPD的嚴重程度呈正相關。

T2DM是炎癥性疾病的觀點也日益被越來越多學者認同，其中有些炎癥因子如IL-1β、IL-6、TNF-α、CRP等構成一個慢性炎癥過程參與胰島β細胞功能障礙、胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的產生，這也是炎癥學說的重要基礎[15]。Pradhan等[16]對27 628名健康中年女性長達4年的隨訪發現，IL-6與CRP炎癥標志物在T2DM新發的風險RR分別為 2.3 (95%CI0.9～5.6) 和 4.4 (95%CI1.5～12.0)。Spranger等[17]對27 548名未患糖尿病人群進行2.3年的隨訪發現，IL-6是增加新發T2DM一個獨立危險因子，OR為3.3(95%CI1.7～6.8)，尤其是IL-1β和IL-6協同作用較單獨的IL-6更能增加T2DM的風險。Hu等[18]對32 826名未患糖尿病及心血管疾病人群進行10年隨訪發現：TNF-α對T2DM風險OR為1.64 (95%CI1.10～2.45)，IL-6為1.91(95%CI1.27～2.86)，CRP為4.36 (95%CI2.80～6.80)。Rathcke等[19]系統性綜述總結大量臨床研究資料，認為T2DM患者血漿YKL-40濃度水平升高，并與胰島素濃度水平呈正相關。近年研究[20-21]發現，YKL-40在T2DM的正常蛋白尿、微量蛋白尿及糖尿病腎病患者的血清中濃度水平升高，并與T2DM疾病程度呈正相關。這些研究都表明了全身炎癥參與T2DM疾病的發生與發展。由于肺部的局部炎癥過溢到外周血循環中引起全身性炎癥，同時全身慢性炎癥可能是COPD與肺外其他合并癥的一個共同途徑[22-23]，并認為COPD增加的相關全身性炎癥可能是參與T2DM新發的危險因素之一。

3 氧化應激

有研究[24]表明，氧化應激是COPD加重的一個重要機制，長期接觸香煙煙霧或燃燒生物燃料能激活肺泡巨噬細胞和外周血中性粒細胞釋放一系列活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，可增加炎癥基因表達、促進炎癥反應、損傷內源性抗氧化防御系統及減低糖皮質激素敏感性，加速COPD患者肺老化和肺氣腫發生。COPD患者存在氧化應激，且ROS水平與疾病嚴重程度正相關。有研究[25-26]發現，氧化應激中過氧化氫(hydrogen peroxide,H2O2)水平在COPD患者的EBC中升高，尤其是H2O2水平與COPD的炎癥反應及慢性阻塞性肺病評估測試(COPD assessment test,CAT)評分相關。氧化應激可激活轉錄因子NF-kB，有研究[27]發現，與對照組比較，穩定期COPD患者外周血和支氣管黏膜中核蛋白NF-kB表達水平升高。氧化應激可造成IR和胰島β細胞損傷，如Meigs等[28]對2 002名非糖尿病人群的橫斷面研究發現，全身性氧化應激與 IR 相關。系統性綜述[29-30]表明，游離脂肪酸(free fatty acid，FFA)和高血糖引起的氧化應激，可通過NF-kB途徑、JNK/SAPK途徑和p38 MAPK等途徑，造成 IR 和胰島β細胞損傷；通過氧化應激激活NF-kB途徑，可使COPD患者體內產生 IR 和胰島β細胞損傷從而參與T2DM發病。

4 肥胖和脂肪因子

肥胖是一個日益嚴重的全球性健康問題，它是許多疾病的共同危險因素。由于COPD患者典型癥狀是呼吸困難，早期為勞力后出現，后逐漸加重以致影響日常生活以及休息；因呼吸困難導致COPD患者體力活動減少，成為肥胖易感因素。Hu等[31]對婦女體質指數(BMI)< 30的大樣本前瞻性研究發現，久坐行為，尤其是看電視，都使肥胖和T2DM的相關風險顯著性升高。Boden等[32]研究認為，肥胖癥和糖尿病患者血漿高FFA可抑制胰島素信號，影響外周肌肉組織GLUT-4的轉位，誘導骨骼肌產生IR；在肝臟中，高FFA可拮抗胰島素導致內源性葡萄糖生成引起高血糖。

近年研究[33-34]顯示，肥胖時肥胖基因(obese gene,ob)編碼、脂肪組織產生的瘦素、脂聯素等細胞因子對調控全身性IR和胰島β細胞損傷有重要的影響。研究還顯示，瘦素水平在肥胖者和T2DM患者的血清中升高，與BMI、腰圍指數、胰島素分泌指數(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(HOMA-IR)呈正相關；脂聯素水平在肥胖者的血清中下降，與BMI、腰圍指數、HOMA-β呈和HOMA-IR呈負相關，瘦素/脂聯素比值與腰圍指數相關，表明肥胖介導的脂肪因子中瘦素/脂聯素比值失衡，導致IR和胰島β細胞損傷，而參與T2DM發病。在COPD患者中，脂肪因子瘦素和脂聯素分別被認為是促炎因子和抑炎細胞因子。Bruno等[35]對吸煙的COPD患者和正常肺功能對照者的支氣管黏膜進行活檢發現，COPD患者氣道黏膜表達瘦素水平高于對照組，且瘦素濃度水平與氣道炎癥和氣流受限相關。Wouters[36]綜述介紹了脂聯素可抑制TNF-α、IL-6、黏附分子(ICAM-1)及NF-kB等炎癥介質和促進IL-10、IL-1R抗炎介質表達作用，在動物實驗中脂聯素缺乏，可出現肺氣腫表型，說明低度脂聯素濃度與COPD疾病發展有關。由于COPD患者可伴有低氧血癥，Trayhurn等[37]研究發現，低氧可影響脂肪細胞代謝和功能，能使肥胖患者組織中血清中 TNF-α、IL-6、瘦素等炎癥因子濃度升高及脂聯素濃度降低。

肥胖產生的脂肪因子以及其他炎癥細胞因子是COPD全身性炎癥反應加重與IR、胰島β細胞損傷導致的T2DM發生可能是共同途徑，同時COPD患者可能通過低氧狀況促使體內脂肪組織分泌相關炎癥因子加劇IR和胰島β細胞損傷，進一步加速T2DM發生與發展。

綜上所述，COPD可能通過大劑量激素使用、全身炎癥性反應、氧化應激、缺氧和相關脂肪因子等病理生理改變參與T2DM發病機制；另一方面，T2DM引起機體持續的高血糖狀態可使COPD患者呼吸道易受細菌或病毒感染，加重呼吸困難癥狀，進一步使患者肺功能下降，影響其疾病預后。COPD參與T2DM發病機制及相關針對抗炎、抗氧化應激等的治療策略尚未完全闡明，需要將來進一步研究和發現。

COPD不再是一種局限于肺部的疾病，早期、積極對相關危險因素和肺外其他疾病(如T2DM)進行評估與診治，有益于防治COPD相關并發癥和改善COPD患者的癥狀，提高生存率。

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(責任編輯：周麗萍)

2014-11-22

R563.3

A

1009-8194(2015)06-0090-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.06.036