白細胞介素在子宮內膜異位癥發病中的作用研究進展

·綜述·

白細胞介素在子宮內膜異位癥發病中的作用研究進展

苗昊，王伊林，陳秋彤，宋偉奇

(內蒙古民族大學附屬醫院，內蒙古通遼028000)

摘要：子宮內膜異位癥(EMs)的發病機制尚不清楚。目前免疫學說成為該疾病發病機制的研究熱點。白細胞介素(IL)是重要的免疫因子。研究發現，EMs組織中多種IL如IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等的表達水平發生了變化，它們可能參與了EMs的發病過程。

關鍵詞：白細胞介素;子宮內膜異位癥；免疫；細胞免疫；體液免疫

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.43.036

中圖分類號：R711.71文獻標志碼：A

收稿日期：(2015-07-26)

通信作者：宋偉奇

子宮內膜異位癥(EMs)雖為良性病變，卻具有轉移、黏附、侵襲、生長等惡性腫瘤的特征。育齡婦女EMs的發病率為10%～15%，其中40%～50%導致患者不孕[1]。由于EMs發病機制尚不清楚，導致其診斷及治療均有難度。目前，對EMs的發病機制有許多學說，比較公認的學說有子宮內膜種植學說、遺傳學說、免疫學說、干細胞學說，其中免疫學說現已成為該病發病機制的研究熱點。與免疫相關的疾病大多是由于免疫系統的組織、細胞、分子失衡所致。白細胞介素(IL)是主要由單核-巨噬細胞、T淋巴細胞所分泌的細胞因子；目前至少發現了38個IL，分別命名為IL-1～38。IL的功能復雜，成網絡化；其主要作用是在細胞間傳遞信息，激活與調節免疫細胞，介導淋巴細胞活化、增殖、分化，并在炎癥反應中發揮作用。近年來，有關IL在EMs發病中的作用研究較多，現將相關研究進展情況綜述如下。

1IL-1

IL-1有IL-1α、IL-1β兩種形式，但其生物活性相似，分子量均為15～17 kD。IL-1是一種非特異性的免疫效應物質，能激活淋巴細胞、巨噬細胞，并提高中性粒細胞的趨化性，同時使病損部位炎細胞聚集。IL-1還可誘導IL-8的表達，從而參與EMs病灶組織的增殖、遷移及血管生成[2]。研究[3,4]發現，EMs患者異位病灶及外周血IL-1α、IL-1β表達水平均升高，其中IL-1β的表達與EMs病變深度呈正相關，并可使異位子宮內膜細胞分泌單核細胞趨化蛋白(MCP)-1，趨化單核細胞進入腹腔，完成巨噬細胞的自我招募、補充，使得EMs繼續發展。Lebovie等[5]研究發現，IL-1β促使異位子宮內膜基質細胞Tob-1基因的表達(明顯高于正常對照者)。Tob-1基因可抑制細胞周期，使異位子宮內膜的凋亡減少，其產物的增加還可促進異位子宮內膜的增生，這更有利于EMs的進展。故認為IL-1與EMs的發展有密切關系。

2IL-2

IL-2是由Th1細胞分泌的一種細胞因子，分子量約為15 kD，是保障機體執行正常免疫功能的必要因子，也是T細胞增殖和發揮細胞免疫效應的必要因子。IL-2可誘導毒性T淋巴細胞、NK細胞和多種由淋巴細胞激活的殺傷細胞的分化及其功能的發揮，這是免疫應答調節和細胞增殖的中心環節之一。EMs患者外周血及腹水中IL-2水平明顯升高[6]。IL-2具有促進血管內皮增生及纖維蛋白合成的作用，可能是導致異位子宮內膜逃脫免疫監視而在腹腔種植、生長的重要因素。另有學者[7]認為，IL-2是T細胞增殖及發揮免疫效應的必要因子，若IL-2表達水平降低可導致Th1細胞功能減弱，使機體免疫力下降，更加無法清除異位子宮內膜。因此，IL-2在育齡期婦女體內的異常表達應引起臨床醫生的注意，調節患者體內IL-2水平有可能成為臨床治療EMs的潛在途徑。

3IL-4

IL-4主要由活化T細胞產生，分子量約為14 kD，是一種具有刺激和抑制雙重作用的細胞因子。IL-4刺激T細胞，可增強Th2型免疫應答反應；IL-4還可以通過抑制巨噬細胞功能來降低細胞毒活性并抑制Th1型細胞因子的產生。IL-4促進子宮內膜細胞在盆腔中的種植，可能為EMs發病提供條件。Punnonen等[8]研究發現，高濃度的IL-4能阻止幼稚T細胞發展成為Th1細胞,而Th1細胞活性的降低已公認為EMs的始動因素。另有學者[9]報道,IL-4可使異位子宮內膜的雌激素產生增加。提示EMs并非是炎癥依賴性疾病，而是由多個發病機制綜合導致的。因此，未來EMs的治療可能是多個方向的綜合治療。

4IL-6

IL-6主要由T細胞產生，分子量為21～26 kD。IL-6具有B細胞的刺激活性,可增強T細胞分化功能,并誘導急性期蛋白質的合成,調節其他細胞因子的分泌,還可以作為不同的人類細胞系的生長調節因子,在生殖生理中發揮重要作用。EMs患者體內IL-6水平明顯升高，其診斷EMs的敏感性和特異性都很高，而且不隨月經周期的變化而變化[10]。在一些國家和地區IL-6已成為臨床診斷EMs的參考指標。不僅如此，IL-6還可能通過PPAR-γ受體、 JAK/STAT 信號通路使雌激素生成增多，致使異位子宮內膜得以生長[11]。故IL-6可能通過免疫與內分泌雙重橋梁促進EMs的發生、發展，而調節免疫和降低JAK/STAT 信號通路的表達有可能成為臨床治療EMs的研究方向。

5IL-8

IL-8由腹腔液中的間皮細胞、巨噬細胞和內膜細胞分泌，分子量為8～10 kD。IL-8可趨化中性粒細胞并刺激其分泌生長因子，同時IL-8的過度表達可使新生血管的形成減少，從而抑制EMs的發展[12]。IL-8與趨化因子受體(CXCR)1結合后可改變Fas/FasL 系統在殺傷性 T淋巴細胞表面的表達，導致NK細胞及殺傷性T淋巴細胞活性下降，說明IL-8有助于異位子宮內膜逃避機體的漿膜免疫監視而種植。有研究[13]發現，EMs患者腹腔液中IL-8水平增高與子宮內膜異位灶的大小直接相關，這為術前對EMs病灶體積進行評估提供了理論依據。腹腔液中IL-8水平有望成為EMs術前評估的有效指標之一。

6IL-10

IL-10是由活化巨噬細胞、B淋巴細胞、Th2細胞等分泌的，分子量為5.1 kD ，其主要發揮免疫抑制作用。IL-10是一種強效的B細胞生長、分化促進因子, 參與EMs患者的體液免疫，從而導致臨床癥狀的發生，這可能是EMs患者自身抗體水平升高的重要原因。故認為IL-10是介導EMs發生的重要多肽物質，是EMs發病的機制之一。此外，IL-10基因的多態性也與EMs的發病有著密切的關系[14,15]，EMs可能具有遺傳傾向。IL-10的基因多態性影響著EMs的發生和發展，基因沉默或基因干擾技術可能成為治療EMs的新方向與新方法。

7IL-12

IL-12為NK細胞刺激因子,主要由巨噬細胞產生,是由p35和p40兩個亞基組成的二聚體,可激活NK細胞和T細胞,并促進其向Th1細胞分化,增強抗體依賴細胞介導的細胞毒作用以及NK細胞毒作用。有研究[16]發現，EMs患者的腹腔液及血清IL-12水平明顯降低,且其降低水平與EMs病變的嚴重程度呈負相關。IL-12在女性體內表達下降，引發NK細胞及T細胞不能及時激活或毒性下降，致使異位子宮內膜逃過免疫監控而發生EMs。而Mazzeo等[17]研究發現，IL-12p40能抑制IL-12誘導的NK細胞毒性,對IL-2等其他因子誘導的NK細胞毒性無影響。此研究結果表明，若對IL-12p40進行靶向抑制，有可能成為增強NK細胞毒性及治療EMs的有效方法之一。

8IL-13

IL-13是由活化Th2細胞分泌的一種多肽,分子量為l 017 kD。IL-13通過抑制活化的單核/巨噬細胞分泌抗炎因子而發揮抗炎作用，從而防止游離的子宮內膜發生種植、生長及進展。有研究[18]發現，腹腔液中IL-13水平與盆腔EMs的R-AFS評分呈負相關, EMs患者血清IL-13水平顯著降低。推測EMs患者血液、淋巴液中細胞免疫監視及細胞殺傷功能減弱,有助于異位子宮內膜細胞的轉移。此研究表明，腹腔液中IL-13水平的降低可能是EMs發病和進展的因素之一。EMs患者腹腔液具有胚胎毒性[19]，而IL-13水平的降低有可能加重EMs。因此，IL-13水平的降低可能是EMs患者不孕的潛在原因。目前對于IL-13與EMs關系的研究不如其他IL家族成員深入，其在EMs發病中的作用及機制尚待更深入的研究探索。

9IL-17

IL-17家族中IL-17A發揮主要作用，它是由Th17細胞分泌，通過與IL-17受體特異性結合而促進炎癥的發生、發展。正常機體Th17細胞與Treg細胞處于動態平衡。左陽花[20]研究發現，EMs患者體內Th17細胞的表達水平降低，Treg細胞的表達水平則升高，而且TGF-β/IL-17與EMs的發展進程有關，該比值越高，EMs病變越重，這有可能成為EMs臨床分期的另一依據。有學者[21]研究發現，EMs患者不僅異位子宮內膜組織中IL-17表達增多，在位子宮內膜組織IL-17表達也出現一定程度改變。這些結果提示IL-17表達的增多或減少都與EMs的發病有關，可能為EMs發病的重要因素。IL-17在育齡期婦女體內表達的異常，應引起臨床醫生的重視，及時調節體內IL-17水平有可能成為防治EMs的關鍵。

10IL-18

IL-18主要由單核-巨噬細胞、樹突狀細胞分泌，其分子量約18 kD。IL-18對多種細胞具有多種生物學功能,能夠誘導免疫細胞產生INF-γ、增強NK細胞活性、促進T淋巴細胞增殖、增強Th1單克隆和富集的多克隆T淋巴細胞產生Th1類細胞因子等。Ning等[22]研究發現，EMs患者異位子宮內膜中IL-18 mRNA表達水平低于在位內膜，并且EMs患者異位及在位子宮內膜IL-18的表達水平均低于正常對照組子宮內膜，表明IL-18可能參與了EMs的形成過程。正常婦女與EMs患者血清中IL-18濃度無差異，但后者腹腔夜中IL-18濃度明顯升高，提示IL-18在局部的表達變化可能在EMs的發病中發揮作用。另外，IL-18C等位基因攜帶者患EMs的發病幾率更高[23]。

綜上所述，EMs患者體內IL-2、IL-6、IL-8、IL-10表達呈上調趨勢，IL-12、IL-13、IL-17及IL-18表達呈下降趨勢，IL家族成員與EMs的發病可能有密切關系。IL基因的多態性也影響著EMs的發生與發展，這可能是EMs具有遺傳性的關鍵因素。補充與抑制EMs患者體內相關IL、糾正Th1/Th2細胞飄移及恢復其免疫動態平衡有望成為治療EMs及降低EMs復發率的新途徑。

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