癲癇對女性患者健康及婚育的影響

方又昕 洪震

（復旦大學附屬華山醫院神經內科 上海 200040）

癲癇是神經系統常見病，慢性反復癲癇發作可導致患者出現認知功能、社會功能下降，顯著影響生活質量。女性癲癇患者因存在生理周期、性激素、生育要求等特殊原因，需要臨床醫生特別關注其生理及心理特點、抗癲癇藥物的選擇、妊娠及生產期間的治療及監控等。

1 女性癲癇患者的特點

1.1 女性癲癇患者并發焦慮與抑郁

相較男性而言，女性具有心理承受能力較弱的特點，因而女性癲癇患者對癲癇控制情況、抗癲癇藥物不良反應、癲癇發作造成的意外傷害等問題有更多的擔心，對社會歧視也更敏感；另外，因女性癲癇患者需要生育，容易擔心妊娠期間抗癲癇藥物治療及癲癇發作對胎兒的影響、用藥對哺乳的影響及癲癇是否會遺傳給后代等問題。這導致女性癲癇患者發生焦慮、抑郁情緒更為多見。Bj?rk等[1]發現，女性癲癇患者較健康女性（抑郁及焦慮P＜0.001）及患其他慢性病的女性（抑郁P=0.01，焦慮P=0.03）更易發生圍產期抑郁及焦慮。在女性癲癇患者抑郁的發生機制上，Hajszan等[2]認為女性癲癇患者易并發抑郁可能與激素異常及海馬突觸連接異常有關。

1.2 性激素與癲癇及抗癲癇藥物的關系

女性在正常生理周期及妊娠過程中都會出現性激素的特征性變化，且有的女性通過口服避孕藥避孕，還將攝入人工合成的雌孕激素。性激素及其代謝產物可作為神經甾體作用于中樞神經系統調節神經元的興奮性，從而對癲癇產生影響。

雌激素可通過短程和長程兩種方式影響神經興奮性。短程作用是由神經元胞膜介導的，Gu等[3]發現，用17b-雌二醇處理海馬神經元后，可用全細胞膜片鉗技術記錄到海人酸誘導的電流增強現象；Wang等[4]發現，17b-雌二醇可抑制高電壓激活型鈣通道電流，這種作用呈快速、可逆及劑量依賴性。長程作用是由基因介導的，雌激素可進入細胞與雌激素受體結合，后者是一種二聚體的核蛋白，可與DNA結合從而控制基因表達。Weiland[5]發現，雌二醇可誘導海馬神經元NMDA受體復合物上的誘導劑結合部位密度升高。因此，雌激素具有生理性的促癲癇作用，而女性在排卵期雌激素達到峰值時易受其影響出現癲癇發作。

而孕激素則可抑制神經元的興奮性，這一作用主要是通過其代謝產物——四氫孕酮實現的，四氫孕酮是一種GABAA受體的正向別構調節劑，可作用于GABAA受體的d亞單位。Reddy等[6]發現，提高孕激素的水平可減少電刺激癲癇模型小鼠的癲癇發作頻率，而使用非那雄胺抑制神經甾體合成則會增加全面性癲癇發作的頻率和強度，并增加癲癇易感性。

抗癲癇藥物可通過影響肝藥酶對性激素產生影響。肝酶誘導劑如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英等可直接改變性激素的水平，也可誘導性激素結合球蛋白的生成，從而使血清中具有生物活性的游離性激素濃度降低，因而也可降低外源性人工合成性激素（口服避孕藥）的濃度[7-8]。Morrell等[9]發現肝酶誘導劑治療的女性癲癇患者出現性功能異常者顯著多于對照組，因此，對已存在這一問題的女性癲癇患者應避免使用肝酶誘導劑。

2 女性癲癇患者的婚育問題

2.1 女性癲癇患者的婚姻

由于失去工作能力、疾病負擔、社會歧視等一系列原因，女性癲癇患者婚姻存在各種問題，導致未婚的女性癲癇患者出現擇偶困難、不選擇婚姻等[10-11]，已婚的女性癲癇患者對婚姻滿意度低下、離婚率高等[12-13]。也有女性癲癇患者在結婚時選擇隱瞞病史。Santosh等[14]的研究發現，結婚時54.9%的女性癲癇患者隱瞞癲癇病史，其中2/3的患者都是在婚后出現癲癇發作而被知曉疾病，隱瞞病史患者中71.1%是因為擔心患病事實導致婚姻破裂，與不隱瞞病史組相比，隱瞞病史的患者有工作的比例（P=0.002）及對婚姻的滿意度（P＜0.000 1）更低。

2.2 女性癲癇患者的妊娠、生產及哺乳

已婚的女性癲癇患者必然面臨生育問題。部分患者不能中斷抗癲癇藥物治療，這就涉及妊娠期用藥是否會影響胎兒發育及哺乳期用藥乳汁是否會影響嬰兒成長。另外，妊娠期及生產時的癲癇發作對胎兒的影響也是患者關心的問題。

女性癲癇患者存在不孕的問題，一項印度的研究發現38.4%的育齡女性癲癇患者并發不孕癥，而在多種抗癲癇藥物治療的患者中該比例更高[15]，可能的原因包括肝酶誘導劑治療引起的性激素水平下降、多囊卵巢綜合征以及癲癇患者下丘腦-垂體-卵巢軸的異常[16]。

在女性癲癇患者準備妊娠之前，應對其進行評估，預測妊娠時癲癇發作頻率、強度的可能變化，及治療藥物對胎兒的影響。妊娠前1個月的癲癇發作情況對預估妊娠期癲癇發作最有價值[17]，大多數患者妊娠期癲癇發作情況與妊娠前相比變化不大[18]，而如果妊娠前有9個月以上沒有發作，則孕期很有可能保持不發作[19]。因女性患者很有可能自行停用有致畸風險的藥物[20]，臨床醫生應該與患者一起討論制定妊娠期治療方案，強調妊娠期不規范治療的危險，以提高患者依從性。因所有的抗癲癇藥物均可干擾葉酸代謝，而缺乏葉酸可導致胎兒發生神經管缺陷等畸形，并可引起孕婦巨細胞貧血，故女性癲癇患者應從開始妊娠之前就補充葉酸，推薦劑量為4 mg/d[21]。

由于多數抗癲癇藥物有潛在的致畸風險，因此，妊娠期用藥應在藥物對胎兒的影響及控制全身性發作之間尋找平衡點。2009年美國神經病學會及美國癲癇協會指南推薦，孕早期避免使用丙戊酸及多種抗癲癇藥物聯用，可能可降低主要的先天性畸形（major congenital malformations，MCMs）的風險，而妊娠期使用丙戊酸、苯妥英、苯巴比妥可能引起患者子女認知功能低下[22]。制定妊娠期治療計劃時，盡量使用最小劑量的單藥控制發作，如患者妊娠前無癲癇發作達2年以上，可以考慮妊娠期停用抗癲癇藥物[23]。由于妊娠期患者藥物的蛋白結合率改變、胃排空延遲、孕吐、血容量增加等因素，血藥濃度也容易波動，故有必要對血藥濃度進行監測，尤其當發作增多時，應及時對藥物劑量進行調整。另外，女性癲癇患者妊娠期容易并發胎兒宮內生長受限，尤其在妊娠期繼續抗癲癇藥物治療的女性中更加高發，因此，有必要定期評估胎兒大小[24]。

女性癲癇患者生產時可能出現因疼痛、嘔吐等不能正常口服抗癲癇藥物，這時可靜脈給予抗癲癇藥物治療代替口服藥，生產過程中如果患者出現癲癇發作先兆，也應靜脈使用抗癲癇藥物。而生產過程中如發生驚厥性癲癇發作，應注意防止受傷，保護氣道，并與子癇進行鑒別，在明確診斷之前可先給予硫酸鎂治療，另外還需注意評估胎心，預防胎兒宮內窘迫。目前并沒有證據支持妊娠期抗癲癇藥物治療會增加新生兒出血風險，也無證據支持補充維生素K可以預防新生兒出血并發癥[22]。

因抗癲癇藥物可經由乳汁分泌，女性癲癇患者常擔心母乳喂養會影響孩子健康，但仍應鼓勵使用抗癲癇藥物治療的患者哺乳，因為目前沒有證據支持這一行為對新生兒的影響。但隨訪研究發現，哺乳期服用抗癲癇藥物患者的孩子到3~6歲，沒有出現認知功能的異常，而與非母乳喂養的癲癇患者的孩子相比，智商及語言功能更好[25-26]。

3 結語

女性癲癇患者具有其特殊的心理及生理特點。生理周期及妊娠期性激素變化對癲癇發作存在影響，并與抗癲癇藥物存在相互作用。女性癲癇患者易并發抑郁及焦慮，選擇婚姻比例及對婚姻的滿意度也較低。而由于女性癲癇患者也有生育的需要，在這個過程中存在發作及用藥對胎兒影響等諸多問題。因此，臨床醫生在對女性癲癇患者的治療過程中，需要充分考慮其生理及心理特點，綜合利弊分析，制定個性化的用藥方案，并對其心理、行為進行必要的干預。

[1] Bj?rk MH, Veiby G, Reiter SC, et al. Depression and anxiety in women with epilepsy during pregnancy and after delivery:a prospective population-based cohort study on frequency,risk factors, medication, and prognosis[J]. Epilepsia, 2015,56(1): 28-39.

[2] Hajszan T, MacLusky NJ. Neurologic links between epilepsy and depression in women: is hippocampal neuroplasticity the key? [J]. Neurology, 2006, 66(6 Suppl 3): S13-S22.

[3] Gu Q, Moss RL. 17b-estradiol potentiates kainate-induced currents via activation of the cAMP cascade[J]. J Neurosci,1996, 16(11): 3620-3629.

[4] Wang Q, Ye Q, Lu R, et al. Effects of estradiol on highvoltage-activated Ca(2+) channels in cultured rat cortical neurons[J]. Endocr Res, 2014, 39(2): 44-49.

[5] Weiland NG. Estradiol selectively regulates agonist binding sites on the N-methyl-D-aspartate receptor complex in the CA-1 region of the hippocampus[J]. Endocrinology, 1992,131(2): 662-668.

[6] Reddy DS, Gould J, Gangisetty O. A mouse kindling model of perimenstrual catamenial epilepsy[J]. J Pharmacol Exp Ther,2012, 341(3): 784-793.

[7] Stoff el-Wagner B, Bauer J, Flügel D, et al. Serum sex hormones are altered in patients with chronic temporal lobe epilepsy receiving anticonvulsant medication[J]. Epilepsia,1998, 39(11): 1164-1173.

[8] Harden CL, Pennell PB. Neuroendocrine considerations in the treatment of men and women with epilepsy[J]. Lancet Neurol,2013, 12(1): 72-83.

[9] Morrell MJ, Flynn KL, Do?e S, et al. Sexual dysfunction, sex steroid hormone abnormalities, and depression in women with epilepsy treated with antiepileptic drugs[J]. Epilepsy Behav,2005, 6(3): 360-365.

[10] Komolafe MA, Sunmonu TA, Afolabi OT, et al. The social and economic impacts of epilepsy on women in Nigeria[J].Epilepsy Behav, 2012, 24(1): 97-101.

[11] Riasi H, Rajabpour Sanati A, Ghaemi K. The stigma of epilepsy and its effects on marital status[J]. Springerplus,2014(3): 762.

[12] Gopinath M, Sarma PS, Thomas SV. Gender-specific psychosocial outcome for women with epilepsy[J]. Epilepsy Behav, 2011, 20(1): 44-47.

[13] Wang YH, Haslam M, Yu M. Family functioning, marital quality and social support in Chinese patients with epilepsy[J].Health Qual Life Outcomes, 2015, 13(1): 10.

[14] Santosh D, Kumar TS, Sarma PS, et al. Women with onset of epilepsy prior to marriage: disclose or conceal?[J]. Epilepsia,2007, 48(5): 1007-1010.

[15] Sukumaran SC, Sarma PS, Thomas SV. Polytherapy increases the risk of infertility in women with epilepsy[J]. Neurology,2010, 75(15): 1351-1355.

[16] Pennell PB. Pregnancy, epilepsy, and women’s issues[J].Continuum (Minneap Minn), 2013, 19(3 Epilepsy): 697-714.

[17] Thomas SV, Syam U, Devi JS. Predictors of seizures during pregnancy in women with epilepsy[J]. Epilepsia, 2012, 53(5):e85-e88.

[18] EURAP Study Group. Seizure control and treatment in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry[J]. Neurology, 2006, 66(3): 354-360.

[19] Harden CL, Hopp J, Ting TY, et al. Practice parameter update: management issues for women with epilepsy—focus on pregnancy (an evidence-based review): obstetrical complications and change in seizure frequency: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society[J].Neurology, 2009, 73(2): 126-132.

[20] Williams J, Myson V, Steward S, et al. Self-discontinuation of anti-epileptic medication in pregnancy: detection by hair analysis[J]. Epilepsia, 2002, 43(8): 824-832.

[21] Harden CL, Pennell PB, Koppel BS, et al. Practice parameter update: management issues for women with epilepsy—focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society[J]. Neurology,2009, 73(2): 142-149.

[22] Harden CL, Meador KJ, Pennell PB, et al. Practice parameter update: management issues for women with epilepsy—focus on pregnancy (an evidence-based review): teratogenesis and perinatal outcomes: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society[J]. Neurology, 2009, 73(2): 133-141.

[23] Ruth DJ, Barnett J. Epilepsy in pregnancy: best evidence for care[J]. J Perinat Neonatal Nurs, 2013, 27(3): 217-224.

[24] Viinikainen K, Heinonen S, Eriksson K, et al. Communitybased, prospective, controlled study of obstetric and neonatal outcome of 179 pregnancies in women with epilepsy[J].Epilepsia, 2006, 47(1): 186-194.

[25] Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Effects of breastfeeding in children of women taking antiepileptic drugs[J]. Neurology, 2010, 75(22): 1954-1960.

[26] Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Breastfeeding in children of women taking antiepileptic drugs: cognitive outcomes at age 6 years[J]. JAMA Pediatr, 2014, 168(8): 729-736.