神經康復學科研究進展*

余敏 周一心 陸靜玨 詹青*

(上海中醫藥大學附屬第七人民醫院 上海 200137）

神經系統疾病多伴有不同程度的功能障礙，包括運動功能障礙、感覺功能障礙、情感認知障礙、言語和語言障礙、吞咽障礙、排泄障礙及心肺功能障礙等，神經康復學是專門研究神經系統疾病所致障礙的預防、評定和康復的學科。腦功能的康復理論與實踐研究證明，通過康復治療可以觀察到中樞神經系統（CNS）改變，CNS殘留部分有巨大代償能力，通過運動訓練，不僅能恢復功能，而且在腦的相應部位也會發生相應的形態結構性改變[1-2]，早期康復可治療腦損傷后神經變性和促進神經運動恢復[3]。自從20世紀以來，神經康復學在整個神經科學和臨床康復醫學大發展的背景下，已逐漸發展成臨床康復醫學最重要的亞專業，取得了突破性的發展。

1 神經康復機制研究

神經的可塑性和大腦功能重組是神經損傷后功能恢復的基礎，是近20年來神經生物學研究發展的重要領域。研究表明，成年大腦終生都具有重塑和功能重組的能力，經過訓練和改變外界環境，通過鄰近代償、軸突芽生、突觸功能重建、神經干細胞激活、神經生物活性因子釋放及潛伏通路啟用、網絡重建[4]等可使功能得到恢復。

1.1 突觸功能重建與神經可塑性

有研究表明，技巧訓練后大鼠的相應皮層運動功能代表區有明顯擴大，同時在前肢運動代表區的第V層神經細胞中突觸大量增加[5]，說明技巧訓練可影響腦皮層功能和形態結構改變，認為這種皮質水平聯接的突觸重塑與長時程增強和長時程抑制有關[6]。有研究比較轉棒和單純踏車對腦缺血大鼠突觸發生的不同影響，發現兩組突觸小泡蛋白均有表達，且表達強度無明顯區別，但前者丘腦核團的表達明顯早于后者，提示不同運動方式對腦缺血后丘腦突觸發生有不同影響。大量初級和次級神經元的死亡產生去神經支配的區域，刺激未受損神經元在相鄰或遠離梗死區的皮質和皮質下區域萌發、建立新的突觸聯系[7]，反映了突觸的可塑性，在大腦受到損傷后，突觸可在數量、形態和效能上發生適應性改變，重新恢復聯系及功能，在腦功能重建中起重要作用。

1.2 神經干細胞、神經生物活性因子與神經可塑性

神經干細胞是一類能自我更新，具有分化成神經元、神經膠質細胞的潛能，可參與修復缺損的神經功能。目前，國內外實驗室已成功將胚胎新皮質細胞及神經干細胞植入皮質損傷動物腦內，移植細胞也可與大腦組織形成一定的連接，實驗動物行為功能可明顯改善[8-9]。但是，臨床腦卒中患者外源性神經干細胞移植尚未見有成功報道。此外，還有研究表明神經營養因子如神經生長因子（NGF）可以促進神經再生，并對神經再生的早、中、晚期均有較為明顯的血管形成作用[10]，顯著降低Caspase-3的表達與抑制神經元凋亡[11]，對腦梗死大鼠具有明顯的神經保護作用。另外，通過規范化的康復訓練還可使腦梗死患者血清中腦源性營養因子（brain-derived nutrition factor，BDNF）含量增加，表明腦組織中BDNF表達增強，BDNF能充分發揮刺激和促進神經細胞生長和分化作用，促進受損神經元修復，從而使神經功能得到恢復[12]。

1.3 豐富康復訓練與神經可塑性

有實驗證明，將實驗性腦梗死大鼠置于豐富多彩及群居環境中，可促使神經元再生及神經元形態和結構改變，包括神經元樹突變長、樹突狀分支增加、密度增大、樹突棘數目增多、軸突增多、突觸及突觸小結變大、新突觸連接形成增加及突觸囊泡聚集密度增強等[13-14]。將豐富環境和一般康復訓練相結合進行豐富的康復訓練，可使大腦達到最佳的功能恢復。腦缺血損傷后，未受損運動皮質有樹突分支的輕微增加，若給予豐富康復訓練（豐富環境和技巧性取食訓練），其損傷對側半球的神經元基底部的樹突分支生長可明顯增加，包括樹突全長、分支節段的平均數和樹突分支的復雜性[7]，不同的康復手段可以產生不同的效果[15]，增加力量訓練并不能誘導腦組織重塑，必須配合技巧訓練。研究顯示，簡單運動方式（如跑籠）僅可促進腦血管生成[16]，而復雜技巧訓練（如轉棒和雜技）可增加腦皮層突觸數量[17]。在研究豐富環境、社交以及物理運動對腦缺血大鼠的共同效果時，單純群居組比獨居跑籠綜合組的行為改善好，豐富康復訓練組（包括豐富環境、社交和運動訓練）的行為改善最顯著，提示社交因素的影響大于簡單運動，而當環境、社交和運動因素相結合時，行為改善最明顯[18]。

1.4 功能性成像技術對腦功能重塑的研究

通過神經功能成像技術，包括正電子發射型計算機斷層顯像（PET）、功能磁共振成像（fMRI）、經顱磁刺激（TMS）、腦磁圖（MEG）、腦電圖（EEG）等，可觀察在功能恢復過程中各功能代表區激活的變化和康復訓練在其中所起的作用，證實腦功能的可塑性。有研究用fMRI觀察不同時期腦梗死患者腦功能激活區的變化，結果顯示康復治療前治療組和對照組運動誘發的激活區域主要在健側皮質，而在治療后則主要在患側皮質，說明康復訓練對腦功能重塑的影響[19-21]。采用TMS和MEG研究發現，半球梗死后有連續運動輸出形成功能性重建。急性缺血性神經功能缺失癥狀，通過皮質內聯系，對同一半球未損傷區的興奮性有調節作用，可橫向聯系纖維調節非受累半球[22]。此外，誘發電位和非線形腦電圖技術使我們有可能分析毫秒級的大腦電活動及潛在的網絡連接。Gao等[23]采用多通道腦電圖及相關分析技術研究輕度枕葉腦卒中伴偏盲患者的大腦網絡中斷與重新組合特點以及視覺障礙與皮質網絡連接方式之間的關系，發現與對照組相比，研究組患者的大腦網絡連接改善表現為新鏈接方式形成。補償鏈接多發自于梗死旁區域，并且連接到額葉皮質、中央皮質及頂葉皮質。損傷側到對側大腦間新連接的程度與視覺丟失范圍有明顯關聯，說明連接增多可能是腦卒中偏盲的自發恢復機制，也是潛在網絡連接的有效性。

2 神經康復評定與治療

2.1 神經康復評定

近年來，對神經康復評定方法進行了逐步改進，從單純的身體水平評定發展為身體－活動－參與3個水平的評定，從以國際殘損、殘疾、殘障分類（ICDH）為指導的康復評定方法發展到以國際功能、殘疾和健康分類（ICF）為指導的康復評定方法[24]。其專業評定方法中既包含了運動、言語、認知、心理等方面的量表評估，又包含了腦電、肌電、誘發電位等神經電生理儀器的評估，神經電生理檢測技術已成為神經康復評定治療中的重要部分。有文獻報道，腦電圖可探測腦卒中患者運動康復的主動參與，在患者的運動康復訓練過程中起到了在線監測評估的作用[25]。而表面肌電圖作為一種客觀量化的評估手段及多樣化的分析方法，可很好的評估患者的肌肉功能、激活時間和肌肉協調性，同時也可有目的地指導康復目標的制定和康復效果的評價，直觀量化表現出肌肉功能的變化情況[26]。因此，神經電生理技術在神經康復評價及治療中具有很廣闊的臨床應用前景。

2.2 神經康復治療

2.2.1 神經康復治療原則與管理

在正確掌握康復醫療適應證前提下，早期康復一般主張在病情穩定后24~48 h開始，同時強調二級預防加康復和主動性康復，更重視在不同階段采用不同康復方法和程序，強調康復程序、綜合性康復、全面康復的新思路，并開展多學科、多專業協作，組織化醫療管理，建立三級康復網絡[27]。

2.2.2 新興的康復治療方法

神經康復治療包括運動、感覺、認知、情感心理等多方面，其中運動療法已有較多的有效新技術，如運動再學習技術、運動想象療法、生物反饋療法、部分減重平板運動療法、水中/姿勢減重運動療法、強制性使用運動療法等，近年還出現一些新興的康復治療方法，如無創性腦刺激[經顱直流電刺激（tDCS）、經顱重復磁刺激（rTMS）]，基于虛擬現實康復（VRBR）、生物治療和藥物制劑等[28]均已有初步研究，可能應用于未來的康復干預治療。Yang等[29]用tDCS刺激治療腦卒中后吞咽困難患者，結果所有患者的吞咽困難都得到改善，PET掃描顯示患者治療前、后大腦代謝有顯著區別，提示tDCS能增強腦卒中后患者吞咽困難的療效。有學者對rTMS治療帕金森病的隨機對照試驗文獻進行了薈萃分析，發現rTMS能顯著改善患者運動功能障礙，但存在中等程度異質性，通過亞組分析發現，頻率是引起異質性的原因，高頻rTMS療效顯著優于低頻，但并不意味著頻率越高療效越好[30]。目前，有關tDCS和rTMS合適的治療強度與治療持續時間仍需進一步研究。VRBR是通過計算機進行交互模擬，使參與者感覺置身于現實的物體與事件中，其關鍵特征是身臨其境和支配控制。VRBR模擬的現實社會活動比標準康復能提供更多的接近現實的活動任務，通過即刻的反饋促進運動學習。Corbetta等[31]對VRBR治療腦卒中患者功能改善的有效性進行了系統回顧及薈萃分析，結果顯示腦卒中后在指定的康復時間內，VRBR比標準康復在改善步行速度、平衡和運動方面更有效。VRBR可增加患者參加康復的積極性，且不增加不良事件的發生率，對患者是安全的，但VRBR最合適的頻率、強度、時間和類型目前尚不明確。

2.2.3 中西醫結合康復治療

石學敏院士創立了“醒腦開竅”針刺法治療腦卒中及“針刺手法量學”理論，充分發揮中醫針灸、推拿、藥物、洗浴、氣功等療法的獨特優勢，為康復醫學指出了一條具有中國特色的中西結合道路[32-33]。吳俊賢等[34]和王艷杰等[35]分別用常規針刺和皮膚淺刺外關穴配內關穴和外關穴配陽陵泉穴，發現兩組穴位皮膚淺刺和常規針刺均能激活雙側腦功能區，但對腦區的激活有一定差異。黃泳等[36-37]研究發現陽陵泉皮膚淺刺可治療運動障礙，深刺可治療平衡障礙。李季等[38]采用針刺結合言語康復訓練治療腦卒中后構音障礙，顯示針刺結合言語康復訓練的綜合治療方法安全有效，對腦卒中后構音障礙的臨床療效優于單純針刺或單純言語康復訓練。由此可見，將中醫人體特定穴位作為關鍵點通過手法刺激也可激活腦相應區域產生效應，不僅豐富了針灸治療內涵，又與西醫康復理論有機融合，推動了針灸在腦損傷康復治療中的應用和發展。

3 未來研究方向

近年來，國際神經康復研究熱點仍主要集中在神經系統的可塑性和大腦功能重組，尤其是分子層面的研究、隨意運動的調控機制、痙攣機制及系統處理、神經生長因子和神經干細胞等。同時，基因和神經功能重塑的關聯[39]、腦卒中康復機器人、神經康復中的運動控制、電生理技術應用等領域的研究，也受到高度重視[40]。

3.1 康復轉化醫學的研究

3.1.1 功能障礙動物模型

目前，對人類腦卒中后的功能障礙仍缺乏相應的動物模型，比如用于研究康復治療效果的失語模型。現在能夠明確的是康復過程受到多種因素影響，而可供研究的動物模型很少，這對未來康復研究也是持續存在的挑戰。

3.1.2 康復治療的介入時機、持續時間和強度與預后的相關性

國外已有腦卒中后極早期與早期臨床康復的多中心II期臨床研究，患者隨機接受常規治療或早期干預康復治療（VEM），VEM組患者在腦卒中24 h內盡快進行肢體活動康復，持續14 d或直至出院，結果顯示兩組間的死亡率差異無統計學意義，患者摔倒、早期惡化及疲勞發生率也類似，但VEM組患者恢復行走速度較常規治療組更快，顯示出VEM與良好的功能預后獨立相關，但仍有待于完成III期臨床試驗[41-42]。一項系統綜述亦指出，目前治療劑量和腦卒中運動功能改善之間是否呈線性相關仍未明確，需進一步前瞻性研究證實[43]。此外，生物標志物的研究進展或可有助于預測和監測患者對于治療的評價[44]。

3.2 探索中西醫結合神經康復之路

雖然有前輩的成功經驗，但不同病種中西醫治療技術結合的最佳組合方案以及治療機制仍需進一步研究探索。此外，中西醫結合的標準化、規范化建設剛剛起步，需要根據中醫、中西醫結合療法的技術特點，經過深入科學研究，借鑒現代科學評估理論和方法，在中西醫結合臨床病證、優勢互補思維指導下，建立起“中西醫結合神經康復臨床診療標準和規范”，以更好地指導和規范中西醫結合的臨床治療與科學研究。

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