奧拉西坦對(duì)高血壓腦出血患者血漿TIMP-1和MMP-9水平的動(dòng)態(tài)影響研究

張彥敏　申翠　邢淑芳　張彥芳　張靖　薛文麗

作者單位: 050051河北省石家莊市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(張彥敏、申翠、張靖、薛文麗);河北省武安市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科(邢淑芳);河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科(張彥芳)

奧拉西坦對(duì)高血壓腦出血患者血漿TIMP-1和MMP-9水平的動(dòng)態(tài)影響研究

張彥敏申翠邢淑芳張彥芳張靖薛文麗

作者單位: 050051河北省石家莊市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(張彥敏、申翠、張靖、薛文麗);河北省武安市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科(邢淑芳);河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科(張彥芳)

【摘要】目的研究奧拉西坦治療高血壓腦出血的療效及對(duì)患者血漿基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平的動(dòng)態(tài)影響。方法選取2012年6月至2013年8月接診的72例高血壓腦出血患者，隨機(jī)分成研究組和對(duì)照組，另選取體檢中心的40例身體指標(biāo)一切正常者為健康組，所有患者采用常規(guī)方法治療，在此基礎(chǔ)上研究組加以?shī)W拉西坦治療，觀察組間療效差異，并檢測(cè)2組患者治療前后及健康組研究對(duì)象的血漿TIMP-1、MMP-9水平。結(jié)果2組患者治療效果，治療后Barthel及NIHSS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);而2組血漿TIMP-1、MMP-9水平在治療后較治療前均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療后研究組患者的血漿MMP-9水平明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。血漿TIMP-1和MMP-9水平與奧拉西坦治療高血壓性腦出血呈負(fù)相關(guān)(r值分別為－0.754和－0.072，P＜0.05)。結(jié)論奧拉西坦治療高血壓腦出血患者的療效顯著，能明顯調(diào)節(jié)血漿TIMP-1、MMP-9水平、改善神經(jīng)損傷、提升患者的日常生活能力;血漿TIMP-1、MMP-9水平與高血壓腦出血及病情發(fā)展動(dòng)態(tài)相關(guān)，因此二者可作為高血壓腦出血及病情發(fā)展的診斷指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】奧拉西坦;高血壓腦出血;基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1;基質(zhì)金屬蛋白酶-9;動(dòng)態(tài)影響

高血壓腦出血是常見(jiàn)的神經(jīng)損傷疾病，其發(fā)病率高，常會(huì)留下后遺癥狀，嚴(yán)重降低患者的日常生活能力，并影響生活質(zhì)量［1］。在高血壓腦出血早期做出確診并及時(shí)給予針對(duì)性治療為有效遏制該病惡化發(fā)展的主要途徑。由于神經(jīng)內(nèi)科各種疾病的臨床表現(xiàn)癥狀沒(méi)有明顯的界限，因此以血漿指標(biāo)作為高血壓腦出血及病情發(fā)展的診斷研究成為了研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，有研究報(bào)道血漿基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平與高血壓腦出血相關(guān)性明顯［2］。研究證實(shí)，MMP-9能夠降低細(xì)胞外基質(zhì)，破壞血腦屏障造成水腫，導(dǎo)致高血壓腦出血后的水腫癥狀。基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)為MMP-9的抑制劑，由此可猜想患者血漿TIMP-1水平也與高血壓腦出血及發(fā)展存在相關(guān)性，而本次研究就奧拉西坦治療高血壓腦出血的療效及對(duì)患者血漿TIMP-1、MMP-9水平的動(dòng)態(tài)影響進(jìn)行了分析，詳細(xì)內(nèi)容報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2012年6月至2013年8月本院接診的72例高血壓腦出血患者，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組36例，研究組中，男20例，女16例;年齡50～78歲，平均年齡(66±8)歲。對(duì)照組中男19例，女17例;年齡52～76歲，平均年齡(65±9)歲。另選取本院體檢中心的40例身體指標(biāo)一切正常者為健康組，其中男22例，女18例;年齡50～79歲，平均年齡(66±8)歲。3組一般資料有均衡性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)［3］:就診時(shí)發(fā)病時(shí)間不超過(guò)1 d;經(jīng)CT或MRI造影確診;診斷標(biāo)準(zhǔn)符合高血壓腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)(1995年我國(guó)腦血管病會(huì)議制定);所有患者或家屬同意參與研究，簽署自愿參與協(xié)議書(shū)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)［4］:排除患病時(shí)間超過(guò)1 d者、病情非常嚴(yán)重者、肝腎心功能?chē)?yán)重不全者、患其他影響本次研究指標(biāo)疾病者、中途退出者、未簽署自愿協(xié)議書(shū)者。

1.3治療方法對(duì)照組患者應(yīng)用常規(guī)治療方法(降低腦蛋白水解及顱內(nèi)壓、做好并發(fā)癥的預(yù)防［5］)，研究組患者在使用常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上加以?shī)W拉西坦(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)生產(chǎn))靜脈輸注，輸注方法: 1次/d，每次將2.0～4.0 g奧拉西坦粉針劑與100～250 ml的葡萄糖溶液(5%)混合后進(jìn)行靜脈輸注，每連續(xù)治療3周為1個(gè)療程。

1.4血漿指標(biāo)檢測(cè)方法對(duì)健康組研究對(duì)象，研究組與對(duì)照組患者治療前、治療后1、7、14 d分別檢測(cè)血漿TIMP-1、MMP-9水平，做各時(shí)間點(diǎn)間以及組間的差異比較。檢測(cè)時(shí)，取清晨空腹下待測(cè)者的靜肘脈血液3 ml左右，高速離心后取上清冷藏備用，依照ELISA試劑盒上的說(shuō)明書(shū)操作檢測(cè)血漿中TIMP-1、MMP-9水平［6］，做詳細(xì)記錄。

1.5療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)中治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［7］:顯效為患者意識(shí)幾乎達(dá)到完全清醒，肌力恢復(fù)程度超過(guò)Ⅲ級(jí)，日常生活基本能夠自理;有效為患者意識(shí)較治療前明顯改善，但未達(dá)到完全清醒，肌力恢復(fù)程度為Ⅲ級(jí)以下，日常生活能力較治療前有顯著提升;無(wú)效為意識(shí)較治療前無(wú)改善，肌力也無(wú)恢復(fù)，甚至惡化死亡。另分別于研究組與對(duì)照組患者治療前后進(jìn)行日常生活能力Barthel指數(shù)評(píng)分［8］及神經(jīng)功能損傷NIHSS量表評(píng)分［9］，做治療前后及組間比較。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組患者治療效果比較研究組患者的總有效率為88.9%，對(duì)照組患者的總有效率為79.4%，研究組的總有效率明顯高于對(duì)照組(χ2=4.126，P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2.22組治療前后Barthel及NIHSS評(píng)分比較2組患者治療后Barthel得分較治療前均明顯增加(P＜0.05)，NIHSS評(píng)分較治療前均明顯下降(P＜0.05)，

表1　2組患者治療效果比較　n =36，例(%)

結(jié)合二種量表的評(píng)分原則可得:常規(guī)治療及奧拉西坦聯(lián)合常規(guī)治療方法治療高血壓腦出血均能明顯改善神經(jīng)損傷，提升患者的日常生活能力;治療后研究組患者的Barthel得分明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)，NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，由此表明:奧拉西坦治療高血壓腦出血對(duì)患者神經(jīng)損傷的改善及日常生活能力的提升作用更加顯著。見(jiàn)表2。

表2　2組治療前后的Barthel及NIHSS評(píng)分比較n =36，分±s

表2　2組治療前后的Barthel及NIHSS評(píng)分比較n =36，分±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與研究組比較，#P＜0.05

組別　時(shí)間點(diǎn)Barthel　NIHSS研究組　治療前56±12　11.2±2.6治療后　90±11*　5.7±1.1*對(duì)照組　治療前　57±11　11.2±2.7治療后　76±12* #　6.9±1.4*#

2.33組血漿TIMP-1、MMP-9水平的比較研究組與對(duì)照組患者的血漿TIMP-1、MMP-9水平均明顯高于健康組(P＜0.05)，但研究組與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3　3組研究對(duì)象血漿TIMP-1和MMP-9水平的比較ng/ml±s

表3　3組研究對(duì)象血漿TIMP-1和MMP-9水平的比較ng/ml±s

注:與健康組比較，*P＜0.05

組別TIMP-1　MMP-9研究組(n =36)　245±71*　188±62*對(duì)照組(n =36)　245±71*　187±63*健康組(n =40)81±6　53±10

2.42組患者治療后各時(shí)間的血漿TIMP-1、MMP-9水平比較治療后14 d 2組患者的血漿TIMP-1、MMP-9水平較治療后1 d有明顯下降(P＜0.05)，表明:奧拉西坦聯(lián)合常規(guī)方法與單獨(dú)常規(guī)方法治療高血壓腦出血均能顯著影響血漿TIMP-1、MMP-9水平，兩種指標(biāo)與高血壓腦出血的病情發(fā)展有明顯相關(guān)性;治療后14天研究組與對(duì)照組患者的血漿TIMP-1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而MMP-9水平則表現(xiàn)為前者明顯低于后者(P＜0.05)，表明奧拉西坦聯(lián)合常規(guī)治療較單獨(dú)常規(guī)治療對(duì)患者血漿MMP-9水平的影響作用更顯著。見(jiàn)表4。

2.5血漿TIMP-1、MMP-9水平與奧拉西坦治療高血壓腦出血的相關(guān)性血漿TIMP-1、MMP-9水平與奧拉西坦治療高血壓腦出血呈負(fù)相關(guān)(r值分別為－0.754和－0.672，P＜0.05)。

3　討論

高血壓腦出血為常見(jiàn)的一類(lèi)神經(jīng)內(nèi)科疾病，其腦

表4　2組治療后血漿TIMP-1、MMP-9水平比較n =36，ng/ml，±s

表4　2組治療后血漿TIMP-1、MMP-9水平比較n =36，ng/ml，±s

注:與治療后1 d比較，*P＜0.05;與治療后7 d比較，#P＜0.05;與研究組比較，△P＜0.05

組別　時(shí)間點(diǎn)TIMP-1　MMP-9研究組　治療后1 d　287±74　196±68治療后7 d　311±64　211±61治療后14 d　82±7* #　158±49* #對(duì)照組　治療后1 d　258±74　214±68治療后7 d　283±76　247±66治療后14 d　82±8* #　213±68* #△

出血后腦水腫是對(duì)機(jī)體神經(jīng)進(jìn)一步造成損傷的主要原因，因此一旦發(fā)病后，預(yù)后影響較差，嚴(yán)重降低患者的日常生活能力及神經(jīng)功能，所以臨床對(duì)于高血壓腦出血的確診和治療非常關(guān)鍵［10］。常規(guī)治療高血壓腦出血的效果一般，容易留下后遺癥狀。對(duì)此本次研究選取了奧拉西坦結(jié)合常規(guī)治療方法與單獨(dú)常規(guī)治療方法進(jìn)行療效比較，結(jié)果證實(shí)奧拉西坦的效果更加明顯。另為及時(shí)準(zhǔn)確診斷高血壓腦出血以及藥物治療效果，本次研究還分析了患者血漿TIMP-1、MMP-9水平與高血壓腦出血患病及奧拉西坦治療效果的相關(guān)性，結(jié)果證實(shí)，二者與高血壓腦出血患病及病情發(fā)展呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)相關(guān)性。

奧拉西坦為人工合成的丁酸衍生的環(huán)狀物［11］，能夠穿透血腦屏障參與腦血液的運(yùn)輸，對(duì)位于腦干部位的膽堿能網(wǎng)狀神經(jīng)產(chǎn)生作用，激起網(wǎng)狀神經(jīng)中樞的活性，促進(jìn)ATP合成酶的產(chǎn)生，從而增加ATP的合成量，并促進(jìn)轉(zhuǎn)化，加強(qiáng)機(jī)體葡萄糖的分解與代謝，增加腦部的能量，以及促腦部蛋白質(zhì)、RNA及磷脂的合成，增加腦部血液的流通量，增加腦部供血量，抑制腦部血小板的凝聚作用，鍛煉腦皮層耐低氧能力，從而使腦出血患者的認(rèn)知能力及記憶力得到改善。另外，在高血壓腦出血對(duì)神經(jīng)作用產(chǎn)生損傷的過(guò)程中，谷氨酸的釋放量會(huì)顯著增多，谷氨酸可使腦神經(jīng)過(guò)度興奮而死亡，并促進(jìn)腦出血范圍的擴(kuò)增。而奧拉西坦的應(yīng)用可以重塑神經(jīng)元之間的接頭或突觸，增加其興奮最大耐受值，并漸漸修復(fù)損傷的神經(jīng)元，使認(rèn)知能力及記憶力得到恢復(fù)，達(dá)到治療的目的。在本次研究中明確證明了奧拉西坦對(duì)高血壓腦出血患者的治療效果，研究結(jié)果中，研究組的總有效率高達(dá)88.9%，明顯高于對(duì)照組的總有效率79.4%(P＜0.05)，由此可見(jiàn)，奧拉西坦對(duì)高血壓腦出血的療效明顯，另在Barthel及NIHSS評(píng)分比較中，治療后研究組的Barthel評(píng)分明顯比對(duì)照組高(P＜0.05)，NIHSS評(píng)分明顯比對(duì)照組低(P＜0.05)可見(jiàn)奧拉西坦治療高血壓腦出血對(duì)患者日常生活能力及神經(jīng)損傷改善的有效性。

MMP-9為一種基質(zhì)金屬蛋白酶，能夠降低腦基底膜，導(dǎo)致血腦屏障異常［12］。機(jī)體處于平衡狀態(tài)時(shí)血漿中MMP-9的水平較低，且處于穩(wěn)定狀態(tài)，當(dāng)有炎性因子與MMP-9基因的啟動(dòng)子相結(jié)合后會(huì)促進(jìn)MMP-9的表達(dá)，使其水平上升，而高血壓腦出血中會(huì)產(chǎn)生大量的炎性因子，由此可推斷MMP-9可能與高血壓腦出血有關(guān)，且有大量研究報(bào)道，血漿中MMP-9的水平確實(shí)與高血壓腦出血患病有明顯相關(guān)性，且與腦出血的面積，程度亦呈現(xiàn)正相關(guān)［8－11］。本研究表明，腦出血患者血漿中的TIMP-1與MMP-9水平均明顯高于健康者，表明血漿TIMP-1與MMP-9水平均與高血壓腦出血相關(guān)，而且治療過(guò)程中二者的水平會(huì)不斷產(chǎn)生變化，在治療第1天與第7天二者的水平均出現(xiàn)上升現(xiàn)象，而治療14 d時(shí)，二者水平均又顯著下降，且低于治療前的水平而趨向正常水平，由此可見(jiàn)血漿TIMP-1與MMP-9水平與高血壓腦出血的病情有關(guān)。

綜上所述，奧拉西坦治療高血壓腦出血患者的療效顯著，能明顯調(diào)節(jié)血漿TIMP-1、MMP-9水平、改善神經(jīng)損傷、提升患者的日常生活能力;血漿TIMP-1、MMP-9水平與高血壓腦出血及病情發(fā)展動(dòng)態(tài)相關(guān)，因此二者可作為高血壓腦出血及病情發(fā)展的診斷指標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

1 蒙劍鋒，姚柱煒，欒宏權(quán).尼莫地平輔助治療高血壓腦出血療效觀察.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20: 3950-3951.

2 李?lèi)?ài)蘭.奧拉西坦治療高血壓腦出血療效評(píng)價(jià).中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013，16: 94.

3 羅衛(wèi)，劉曉燕，胡珍淵，等.中西醫(yī)結(jié)合治療高血壓性腦出血術(shù)后認(rèn)知功能障礙臨床觀察.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22: 1749-1750.

4 武金華.奧拉西坦治療高血壓腦出血效果評(píng)價(jià).中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7: 84-85.

5 Oddo M，Levine JM，Mackenzie L，et al.Brain hypoxia is associated with short-term outcome after severe traumatic brain injury independently of intracranial hypertension and low cerebral perfusion pressure.Neurosurgery，2011，69: 1037-1045.

6 丁緒平，馬風(fēng)杰，張學(xué)敏，等.奧拉西坦對(duì)腦出血大鼠的腦保護(hù)作用及對(duì)Caspase-3表達(dá)的影響.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22: 363-365.

7 常立國(guó).基質(zhì)金屬蛋自酶(MMP-9)檢測(cè)在腦水腫中的應(yīng)用.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與臨床，2009，20: 16-19.

8 Geeraerts T，Menon DK.Does intracranial pressure monitoring improve outcome after severe traumatic brain injury.Ann Fr Anesth Reanim，2010，29: e171-e175.

9 包福詳，沙龍貴，黃煥斌.高血壓性腦出血患者血清MMP-9的水平及臨床意義.中華全科醫(yī)學(xué)，2010，8: 446-447.

10 Aquilina K，Thoresen MCh，akkarapani E，et al.Preliminary evaluation of a novel intraparenchymal capacitive intracranial pressure monitor.J Neurosurg，2011，115: 561-569.

11 王體強(qiáng)，徐楠，王浴生.新型益智藥奧拉西坦的藥理與臨床應(yīng)用進(jìn)展.四川生理科學(xué)雜志，2012，24: 145-148.

12 董靜.PAR-1，HIF-1a，MMP-9及TIMP-1在人腦出血灶周表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究.吉林大學(xué)，2012.

(收稿日期:2014－10－17)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.06.029

【文章編號(hào)】1002－7386(2015)06－0884－03

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 741.05